‘Torturing the data until they speak’
Hoe het uitmelken van databases wordt verkocht als ‘wetenschap’.[1] [2]
Op basis van een drietal retrospectieve observationele studies wordt gesteld dat de incidentie van een myocarditis als gevolg van het doormaken van een infectie met SARS-CoV-2, hoger is dan na vaccinatie met de vaccins van Pfizer/BioNTech en Moderna.[3] [4] [5] De op basis van deze studies getrokken conclusie is uitermate twijfelachtig.
De eerste studie uit Israel besloeg de periode van 20 december 2020 tot 24 mei 2021. Het ging om een secundaire analyse naar de bijwerkingen van de mRNA vaccins. Bij een dergelijke analyse is het natuurlijk van het grootste belang om betrouwbaar vast te kunnen stellen bij hoeveel mensen de diagnose myocarditis werd gesteld ten opzichte van het totaal aantal mensen dat gevaccineerd werd, maar vooral ook ten opzichte van het totaal aantal mensen dat de infectie met SARS-CoV-2 doormaakte. En waar men het aantal gevaccineerden en het aantal gevallen van een myocarditis wél betrouwbaar kan bepalen – aangenomen dat de diagnose myocarditis in beide groepen even moeilijk is om te stellen[6] [7] [8] – geldt dit niet voor het bepalen van het aantal mensen dat de infectie heeft doorgemaakt. In deze studie werd een doorgemaakte infectie gedefinieerd als een positieve uitslag op de rtPCR. In de studieperiode werd iedere persoon die voor het eerst een positieve uitslag had op de rtPCR, ‘gematched’ met een persoon met een negatieve uitslag van de rtPCR op leeftijd, geslacht, BMI en woonplaats.
Cruciaal bij deze vorm van onderzoek is de vraag waarom de persoon met de positieve testuitslag zich liet testen: de kans dat iemand zich laat testen moet voor alle mensen die geïnfecteerd worden gelijk zijn. Als in de groep mensen die geïnfecteerd worden met SARS-CoV-2, de kans dat iemand zich laat testen toeneemt met de ernst van de klachten en symptomen, is de steekproef uit de groep mensen die de infectie doormaakt niet meer representatief. Het gevolg is dat van de hele groep mensen die geïnfecteerd raken, de mensen met meer klachten en symptomen oververtegenwoordigd zijn in studies zoals deze. De groep mensen die geen of slechts milde symptomen ontwikkeld is dan ondervertegenwoordigd. En omdat de kans op een myocarditis toeneemt met de ernst van de symptomen van COVID19, wordt hiermee het aantal gevallen van een myocarditis na het doormaken van de infectie overschat. Dit wringt des te meer omdat een groot deel van de infecties verloopt met zeer milde of zelfs geheel afwezige klachten en symptomen. Deze mensen zullen zich dan ook niet op eigen initiatief laten testen en kunnen dus per definitie niet positief testen. Het aandeel van asymptomatische infecties wordt volgens een recente overzichtsstudie op 35% geschat, en dit aandeel wordt groter naarmate mensen jonger zijn, en loopt bij kinderen zelfs op tot bijna 50%.[9] Een landelijke studie uit Duitsland, waarbij het aantal gerapporteerde infecties bij kinderen werd vergeleken met het aantal kinderen dat antilichamen tegen het spike-eiwit van het vaccin hadden – en daarmee een schatting geeft van het totale aantal kinderen dat de infectie had doorgemaakt – liet zien dat het aantal kinderen met een doorgemaakte infectie ongeveer zes keer zo groot was dan op basis van het aantal aan het Robert Koch Instituut (RKI) gerapporteerde kinderen met een positieve uitslag op de rt-PCR.[10] Hiermee wordt duidelijk dat het op basis van positieve rtPCR-uitslagen geschatte aantal mensen met een doorgemaakte infectie naar alle waarschijnlijkheid veel te laag is, en daardoor het aantal gerapporteerde complicaties – waaronder een myocarditis – veel te hoog.
In de 2e studie[11] spelen soortgelijke problemen en bovendien doen de auteurs een aantal aannames die zij niet kunnen verantwoorden: zij proberen te corrigeren voor het aantal gemiste infecties en gaan voor het bepalen van dat aantal uit van een aanname van het totaal aantal doorgemaakte infecties, zoals geschat door de Centers of Disease Control (CDC). Zij stellen daarbij dat het zo zou kunnen zijn dat kinderen even vaak geïnfecteerd waren als volwassenen en gaan er daarom vanuit dat dit ook werkelijk het geval is. Vervolgens verwijst men naar de website van de CDC, en dan specifiek naar de ‘Cumulative Cases by Date’. [12] Hier gaat het echter niet om het geschatte aantal mensen dat de infectie heeft doorgemaakt, maar om het aantal bevestigde gevallen, op basis van een positieve uitslag op de rtPCR. Dat betekent ook hier het aantal mensen dat de infectie heeft doorgemaakt zeer waarschijnlijk te laag wordt ingeschat, en zodoende het aantal gevallen van een hartspierontsteking als gevolg van het doormaken van COVID19 te hoog.
In de 3e studie[13] wordt het aantal mensen met een myocarditis na een infectie met SARS-CoV-2 vergeleken met het aantal mensen met een myocarditis na vaccinatie. Men vergelijkt hierbij het aantal mensen met een myocarditis die in de voorafgaande 28 dagen een positieve uitslag op de rtPCR hadden, met diegenen die een negatieve uitslag hadden. Ook in dit geval is het bijzonder onwaarschijnlijk dat het aantal mensen met een positieve uitslag op de rtPCR een reële schatting is van het totale aantal mensen dat de infectie doormaakte, op basis van de hier boven genoemde argumenten.
Bij het inspecteren van de tabellen uit deze laatste studie komt een belangrijk detail naar voren dat de auteurs onbesproken laten: tussen het begin van de klachten die kunnen wijzen op een myocarditis en het stellen van de diagnose verloopt in de praktijk enige tijd, variërend van enkele dagen tot meer dan een week. Men zou dan ook verwachten dat er enige tijd zit tussen de vaccinatie of een positieve PCR enerzijds en het stellen van de diagnose myocarditis anderzijds. Bij het beoordelen van de tabellen blijkt dit inderdaad het geval te zijn voor het optreden van een myocarditis na vaccinatie. De incidence rate ratio (IRR) stijgt zoals verwacht pas na vaccinatie. De IRR is het getal dat aangeeft hoe groot de stijging van de kans is op een bepaalde diagnose ten opzichte van wat men normaal zou verwachten.
Natuurlijk kan men het moment van blootstelling aan het virus niet exact vaststellen aan de hand van een positieve uitslag op de rt-PCR, omdat deze gemiddeld 15 dagen positief blijft na een infectie. Maar het is opvallend dat de kans dat de diagnose myocarditis, pericarditis of hartritmestoornissen in deze studie op dag 0 gesteld wordt – de dag waarop iemand positief test – het allerhoogst is. Voor de drie bovengenoemde diagnosen is de IRR op dag 0 respectievelijk 78.21 (52.90–115.62), 35.04 (18.47-66.46) en 69.83 (67.32-72.43). In deze gevallen werd de diagnose myocarditis dus niet in de dagen na een positieve uitslag op de rtPCR gesteld, maar op dezelfde dag. Met andere woorden: dit zijn naar alle waarschijnlijkheid de mensen die primair opgenomen werden met een myocarditis en bij routinematige screening op SARS-CoV-2 positief bleken te testen, omdat in die periode standaard getest werd op SARS-CoV-2. Maar men kan de diagnose myocarditis niet automatisch toeschrijven aan COVID19, enkel en alleen op basis van een positieve uitslag van een rtPCR.[14] Men zou op zijn minst moeten weten of er ook aanvullend onderzoek is gedaan naar andere en meer frequente virale verwekkers van een myocarditis zoals het Parvo B19-virus en het Cocksackievirus. Want die virussen zullen niet plotseling verdwenen zijn met de komst van SARS-CoV-2. Die informatie ontbreekt echter volledig in deze en de andere twee studies, en dus is niet bekend welk deel van deze patiënten nu echt een myocarditis doormaakte op basis van een infectie met SARS-CoV-2, en welk deel van de patiënten in werkelijkheid een myocarditis doormaakte als gevolg van een andere virusinfectie.
Met andere woorden: de kans is groot dat een zeker deel van de patiënten met een myocarditis op basis van de gebruikelijke verwekkers, geclassificeerd werd als zijnde een myocarditis in het kader van COVID19. Het is onbekend hoe groot dit aandeel is, maar ter illustratie: het is wel bekend dat het grootste deel van de mensen die opgenomen worden en bij screening positief testen op SARS-CoV-2, het virus niet de oorzaak is van opname. In een grote studie onder kinderen in Groot-Brittannië bleek dat van de 61 overleden en positief geteste kinderen er slechts 17 overleden als gevolg van COVID19.[15]
Overigens moet worden vermeld dat zelfs uit deze laatste studie – met al haar besproken methodologische tekortkomingen – bleek dat de kans op een myocarditis ten gevolge van vaccinatie met het mRNA-vaccin van Moderna bij mannen jonger dan 40 jaar al fors verhoogd was ten opzichte van een infectie met SARS-CoV-2. Per miljoen mannen jonger dan 40 wordt het aantal extra gevallen van een myocarditis ten gevolge COVID19 geschat op 7. Voor de tweede vaccinatie na het vaccin van Moderna is dat 101 per miljoen. Of dat risico nog verder stijgt na een booster met het vaccin met Moderna, is op dit moment nog niet bekend. Omdat alle jonge mannen onder de 40 jaar samen werden gerapporteerd, en de meeste gevallen van een myocarditis in de leeftijdsgroep 16 t/m 24 jaar optreden, zou het aantal gevallen van een myocarditis in deze leeftijdsgroep nog hoger uitvallen. Het zou goed geweest zijn als de resultaten uitgesplitst waren voor de verschillende leeftijdsgroepen 12 t/m 15, 16 t/m 24 en 25 t/m 39 jaar, maar waarschijnlijk was dit wegens de in absolute zin lage getallen de statistische betrouwbaarheid niet ten goede gekomen. We zullen in dit opzicht verdere studies moeten afwachten. Vooralsnog worden jongens en mannen tot 30 jaar in de Scandinavische landen, Duitsland en Frankrijk niet meer met het vaccin van Moderna gevaccineerd. In Nederland ziet men vooralsnog blijkbaar geen reden om dit niet meer te doen.
Samengevat komt het er in de drie studies op neer, dat men niet betrouwbaar kan bepalen hoeveel mensen daadwerkelijk een infectie met SARS-CoV-2 hebben doorgemaakt, terwijl dit een cruciaal gegeven is om nauwkeurig te kunnen bepalen welk percentage van de mensen die de infectie doormaakt, als gevolg hiervan een myocarditis ontwikkelt. Dit naar analogie van het berekenen van de Infection Fatality Rate, waar min of meer hetzelfde probleem speelt. In tegenstelling tot het berekenen van de IFR biedt serologisch onderzoek bij het bepalen van de incidentie van myocarditis na COVID19 geen soelaas. Juist in de eerste maand na de infectie is serologie onbruikbaar.
En zonder het prospectief, systematisch en met vaste tijdsintervallen testen door middel van de rt-PCR, zal men geen betrouwbare schatting kunnen geven van het totaal aantal mensen dat in werkelijkheid de infectie doormaakt. Verder is het aannemelijk dat in deze studies gevallen van een myocarditis als gevolg van een andere virale infectie, zeer waarschijnlijk geclassificeerd worden als myocarditis ten gevolge van COVID19. Beiden leiden tot een overschatting van de incidentie van een myocarditis na het doormaken van een infectie met SARS-CoV-2.
Op basis van bovenstaande argumenten is de conclusie dan ook onontkoombaar: er is geen betrouwbare schatting mogelijk van de incidentie van een myocarditis na een infectie met SARS-CoV-2, en daarmee ook niet of deze incidentie verhoogd is ten opzichte van die na vaccinatie. Maar zoals uit bovengenoemde argumenten blijkt, is de kans groot dat de incidentie van een myocarditis na een infectie met SARS-CoV-2 fors overschat wordt.
[1] Erasmus A, Holman B, Ioannidis JPA. Data-dredging bias. BMJ Evidence-Based Medicine 2022;27:209-211
[2] Smith GD, Ebrahim S. Data dredging, bias, or confounding. BMJ. 2002;325(7378):1437-1438. doi:10.1136/bmj.325.7378.1437
[3] Barda N, Dagan N, Ben-Shlomo Y, et al. Safety of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine in a Nationwide Setting. N Engl J Med. 2021;385(12):1078-1090. doi:10.1056/NEJMoa2110475
[4] Singer ME, Taub IB, Kaelber DC. Risk of Myocarditis from COVID-19 Infection in People Under Age 20: A Population-Based Analysis. Preprint. medRxiv. 2022;2021.07.23.21260998. Published 2022 Mar 21. doi:10.1101/2021.07.23.21260998
[5] Patone M, Mei XW, Handunnetthi L, et al. Risks of myocarditis, pericarditis, and cardiac arrhythmias associated with COVID-19 vaccination or SARS-CoV-2 infection. Nat Med. 2022;28(2):410-422. doi:10.1038/s41591-021-01630-0
[6] Olejniczak M, Schwartz M, Webber E, Shaffer A, Perry TE. Viral Myocarditis-Incidence, Diagnosis and Management. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2020;34(6):1591-1601. doi:10.1053/j.jvca.2019.12.052
[7] Lv S, Rong J, Ren S, et al. Epidemiology and diagnosis of viral myocarditis. Hellenic J Cardiol. 2013;54(5):382-391.
[8] Schultheiss HP, Baumeier C, Aleshcheva G, Bock CT, Escher F. Viral Myocarditis-From Pathophysiology to Treatment. J Clin Med. 2021;10(22):5240. Published 2021 Nov 11. doi:10.3390/jcm10225240
[9] Sah P, Fitzpatrick MC, Zimmer CF, et al. Asymptomatic SARS-CoV-2 infection: A systematic review and meta-analysis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021;118(34):e2109229118. doi:10.1073/pnas.2109229118
[10] Sorg AL, Hufnagel M, Doenhardt M, et al. Risk for severe outcomes of COVID-19 and PIMS-TS in children with SARS-CoV-2 infection in Germany. Eur J Pediatr. 2022;181(10):3635-3643. doi:10.1007/s00431-022-04587-5
[11] Singer ME, Taub IB, Kaelber DC. Risk of Myocarditis from COVID-19 Infection in People Under Age 20: A Population-Based Analysis. Preprint. medRxiv. 2022;2021.07.23.21260998. Published 2022 Mar 21. doi:10.1101/2021.07.23.21260998
[12] John Hopkins University Medicine – Coronavirus Resource Center. https://coronavirus.jhu.edu/data/cumulative-cases
[13] Patone M, Mei XW, Handunnetthi L, et al. Risks of myocarditis, pericarditis, and cardiac arrhythmias associated with COVID-19 vaccination or SARS-CoV-2 infection. Nat Med. 2022;28(2):410-422. doi:10.1038/s41591-021-01630-0
[14] Schultheiss HP, Baumeier C, Aleshcheva G, Bock CT, Escher F. Viral Myocarditis-From Pathophysiology to Treatment. J Clin Med. 2021;10(22):5240. Published 2021 Nov 11. doi:10.3390/jcm10225240
[15] Smith C, Odd D, Harwood R, et al. Deaths in children and young people in England after SARS-CoV-2 infection during the first pandemic year. Nat Med. 2022;28(1):185-192. doi:10.1038/s41591-021-01578-1