Met de nadruk op kinderen en jongeren.
“There can be no keener revelation of a society’s soul than the way in which it treats its children.”
Inleiding
Op 21 december 2020 verleende de European Medicines Agency (EMA) een Conditional Marketing Authorisation (CMA) voor het mRNA-vaccin van Pfizer/BioNTech genaamd ‘Comirnaty’.[1] Niet lang daarna – op 6 januari 2021 – werd ook voor het mRNA-vaccin van Moderna (Spikevax) een CMA verleend.[2] Dit op basis van twee fase-III studies waarbij de uitkomstmaat, zoals die gebruikt werd om de effectiviteit van de vaccins te beoordelen, op zijn minst twijfelachtig is. Voor het registratie-onderzoek van Pfizer/BioNTech was de combinatie van één van de symptomen koorts, koude rillingen, ontstaan of verergering van hoesten, verlies van reuk of smaak, keelpijn, diarree of braken, samen met een positieve uitslag van de rt-PCR op het SARS-CoV-2-virus voldoende om de diagnose COVID-19 te stellen.[3] Voor het registratie-onderzoek van Moderna waren twee van deze symptomen in combinatie het een positieve uitslag op de rtPCR, voldoende voor de diagnose COVID-19.[4] Het zijn zonder uitzondering symptomen waarvoor mensen over het algemeen – en meestal niet – een huisarts consulteren, en slechts hoogstzelden tot opname in het ziekenhuis leiden, laat staan tot opname op de IC of overlijden.
Verder is het van groot belang te weten dat kwetsbare mensen met verschillende onderliggende aandoeningen uitgesloten werden van de twee registratie-onderzoeken. Ook ouderen waren ondervertegen-woordigd in beide studies, en bovendien bovengemiddeld gezond voor de leeftijd. Een andere belangrijke tekortkoming in beide onderzoeken was dat men geen uitspraak kon doen over belangrijke en relevante ‘harde uitkomstmaten’ zoals opname in het ziekenhuis, opname op de IC of overlijden. Om over deze uitkomstmaten betrouwbare uitspraken te kunnen doen had men veel meer mensen moeten includeren in de studies. De producenten brengen daar tegenin dat de studies dan veel groter hadden moeten zijn, maar dat is een drogreden, omdat al voor de start duidelijk was voor wie een vaccin het hardst nodig was. De ouderen, de kwetsbaren en de mensen met onderliggende aandoeningen. Met hen had men kunnen (en moeten) beginnen, maar dan was de effectiviteit van de vaccins naar alle waarschijnlijkheid veel lager uitgevallen. En dat doet de verkoop van de vaccins geen goed, als het al gelukt was om de vereiste drempel voor effectiviteit van 50% te halen, de eis die de Amerikaanse Drug and Food Administration (FDA) stelde.[5]
Illustratief is dat na registratie door de producenten geen onderzoek werd verricht in deze groep kwetsbare mensen en ouderen. Daarvoor was de registratie al binnengehaald en dus liet men dit graag aan anderen over. Wel vroegen de producten registratie aan voor jongeren: eerst voor de leeftijdsgroep van 12 t/m 17 jaar en nu voor de groep van 5 t/m 11 jaar. Die markt is namelijk veel groter dan die van ouderen en kwetsbare mensen. Big Farma is niet primair geïnteresseerd in het welzijn van haar klandizie maar vooral hoeveel geld men aan haar kan verdienen.[6]
Er werd dan ook forse kritiek geleverd op de opzet van deze registratieonderzoeken, vooral door Peter Doshi, editor van British Medical Journal.[7] [8] [9] De opzet van de onderzoeken was volgens hem meer gericht op snelheid en het zo gunstig mogelijk voorstellen van de resultaten, dan op zorgvuldigheid en betrouwbaarheid. Het was dan ook de vraag of de ‘externe validiteit’ van beide registratiestudies wel voldoende zou zijn. De term externe validiteit betekent – vrij vertaald – de vraag of de vaccins bij mensen met andere kenmerken dan die van de onderzochte groep wel net zo goed zouden werken. In dit geval zou het dan gaan om mensen met onderliggende aandoeningen en andere kwetsbare mensen die uitgesloten werden van de twee onderzoeken. En zoals men mocht verwachten: dat blijkt niet het geval te zijn. Voor mensen met een minder goed functionerend immuunsysteem blijkt de effectiviteit veel lager te zijn dan de 95% die door de fabrikanten werd gerapporteerd.[10] Daarnaast blijkt de immuniteit tegen de verdere verspreiding van het virus snel af te nemen. Dat maakt dat massale vaccinatie met als doel kwetsbare mensen en ouderen te beschermen, door als het ware een muur van gevaccineerden om hen heen te bouwen (ook wel cordon sanitaire genoemd), om hen zo te beschermen tegen een infectie met SARS-CoV-2, definitief onhaalbaar is. Net zomin als de waangedachte dat men door middel van massale vaccinatie het virus van de aardbodem zou kunnen doen verdwijnen: de zogenaamde ZeroCovid strategie.[11] De pleitbezorgers van deze strategie – waaronder het befaamde RedTeam met mensen als Marino van Zelst, Ginny Mooy, Bert en Jan Slagter, Wim Schellekens en Amrish Baidjoe – hebben inmiddels geruisloos het corona-theater verlaten. Op het moment dat onmiskenbaar en zeer pijnlijk duidelijk werd dat hun zelf toebedeelde expertise en inzicht van nul en generlei waarde was, hief het team zich op.
Conditional Marketing Authorization
Een Conditional Market Authoriszation is een voorlopige toelating van een medicijn of vaccin waarbij het nieuwe middel aan een aantal voorwaarden moet voldoen. De eerste voorwaarde is dat de verhouding tussen de voor- en nadelen, in termen van gezondheidswinst, positief moet uitvallen. Verder moet het vaccin of medicijn de oplossing zijn voor een medisch probleem dat niet op een andere manier kan worden opgelost of behandeld. De derde voorwaarde is dat de fabrikant, na de voorlopige toelating tot de markt van het medicijn of vaccin, in staat moet zijn om uitgebreide aanvullende informatie aan te leveren. De laatste voorwaarde is dat men in alle redelijkheid mag veronderstellen dat het snel beschikbaar komen van het vaccin of medicijn meer potentiële voor- dan nadelen heeft, ondanks dat nog niet alle gegevens voor een definitieve registratie beschikbaar zijn.[12] Het spreekt voor zich dat dit niet bewezen kan worden, maar een aanname is op basis van vaak beperkte gegevens. Een eenmaal toegekende CMA moet jaarlijks vernieuwd worden, en dit kan men herhalen tot maximaal een termijn van vijf jaar. Tot nu toe heeft zowel het vaccin van Moderna als ook van Pfizer/BioNTech geen definitieve registratie gekregen.[13]
Toevoeging 26 november 2022: Die definitieve toelating volgde in 2022 alsnog: voor het vaccin van Pfizer/BioNTech op 10 oktober 2022, en voor het vaccin van Moderna op 3 oktober 2022.
Het lijdt geen twijfel dat men (te) weinig weet over de eventuele nadelige lange termijneffecten van de mRNA-vaccins. Hoewel de techniek voor het eerst werd beschreven in 1990 en daarmee al 30 jaar oud is, is er tot december 2020 geen enkel geneesmiddel of vaccin gebaseerd op deze techniek toegelaten tot de markt. Aanvankelijk was het onderzoek naar geneesmiddelen gebaseerd op de mRNA-techniek vooral gericht op de toepassing als behandeling voor kanker. Hoewel er verschillende fase-I en fase-II onderzoeken zijn verricht – onderzoeken gericht op het vaststellen van de toxiciteit (giftigheid) en de optimale dosering van een medicijn – heeft geen van deze onderzoeken geleid tot registratie als geneesmiddel voor kanker. Dat geldt ook voor het enige fase-III onderzoek dat werd uitgevoerd. Bovendien wordt deze vorm van onderzoek uitgevoerd bij patiënten met kanker die uitbehandeld zijn: het is voor deze mensen per definitie onmogelijk om nadelige lange-termijnbijwerkingen te ontwikkelen, omdat ze sowieso nog maar kort te leven hebben. Daarnaast zijn er ook meerdere onderzoeken gedaan naar de werkzaamheid van de mRNA-techniek als vaccin tegen infectieziekten, vooral tegen HIV, maar ook tegen influenza en Zika. Ook hier gaat het vrijwel alleen om fase-I en fase-II onderzoek, en ook deze onderzoeken hebben nooit tot een registratie van de mRNA-techniek als vaccin geleid.[14]
Addendum 26 november 2022.
Waarschijnlijk ingegeven door het enorme commerciële succes van de mRNA-vaccins voor Pfizer/BioNTech en Moderna, is er golf aan nieuwe wetenschappelijke studies ontstaan naar de effectiviteit van het mRNA-platform, enerzijds als het gaat om de behandeling van kanker, maar anderzijds ook als vaccin tegen het cytomegalovirus (CMV) en het respiratoir syncytieel virus (RSV), en vanzelfsprekend ook tegen SARS-CoV-2. Een overzicht van deze studies is onder andere te vinden in deze review.[15]
Het is van groot belang te beseffen dat in lijn met de voorwaarden voor een CMA, beide mRNA-vaccins toegelaten werden op basis van beoordeling van de effectiviteit, maar zeker niet op basis van bewezen veiligheid. Op het moment van de voorlopige toelating was er nog geen beoordeling mogelijk over de veiligheid van de mRNA-vaccins op de middellange en langere termijn, al was het maar omdat de duur van de onderzoeken hiervoor te kort was, en er te weinig deelnemers waren om hierover betrouwbare uitspraken te kunnen doen. De belangrijkste bijwerking van de mRNA-vaccins tot nu toe, de myocarditis (ontsteking van de hartspier) en de pericarditis (ontsteking van het hartzakje) kwamen dan ook niet naar voren uit beide registratiestudies, maar werden pas ontdekt na het toekennen van de CMA. Als ik in het verdere artikel spreek over een hartspierontsteking of myocarditis bedoel ik met of zonder ontsteking van het hartzakje.
Registratie van bijwerkingen (post-marketing surveillance).
Om een bijwerking van een vaccin op het spoor te komen zijn er twee vormen van monitoring (surveillance): actief en passief. Bij actieve monitoring worden systematisch geanonimiseerde gegevens uit grote databases geanalyseerd. Die databases kunnen elektronische patiëntendossiers zijn, databases van ziektekostenverzekeraars en geanonimiseerde databases gevormd door grote netwerken van (universitaire) ziekenhuizen. Bij een actieve surveillance kan men systematisch screenen op een aantal aandoeningen, en als bepaalde diagnosen vaker voorkomen dan men zou verwachten in vergelijking met voorgaande jaren, kan men snel beoordelen of er eventueel sprake is van een bijwerking die men niet in de registratieonderzoeken vond. Door deze actieve vorm van surveillance werd de bijwerking van een myocarditis/ pericarditis ten gevolge van de mRNA vaccins ontdekt. Overigens, met het op deze manier monitoren kunnen alleen bijwerkingen worden ontdekt die vaker voorkomen dan verwacht. Bijwerkingen die zeldzaam zijn kunnen niet goed door een actief registratiesysteem worden ontdekt, omdat ze niet leiden tot een duidelijke toename van een bepaalde diagnose. Als een middel vele verschillende bijwerkingen heeft die ieder voor zich zeldzaam is, zal ook een actief registratiesysteem dit niet kunnen detecteren.
Bij passieve registratiesystemen is men afhankelijk van meldingen van patiënten en/of artsen: het meest bekende systeem is de Vaccine Adverse Events Reporting System (VAERS). In Nederland is er het Lareb. Voor een melding is er een gestandaardiseerde vragenlijst waarmee men een mogelijke bijwerking kan rapporteren. In tegenstelling tot het volgens een bepaald stramien zoeken naar patronen in grote databases, is een passieve surveillance volledig afhankelijk van de bereidwilligheid van artsen en patiënten om een bijwerking te melden. Men neemt daarbij aan dat ernstigere bijwerkingen en overlijden vaker gemeld worden dan milde bijwerkingen, maar betrouwbare cijfers ontbreken. Ook blijkt dat meldingen vaak fouten bevatten en onvolledig zijn. Verder is er de algemene consensus dat er een aanzienlijke onderrapportage is van bijwerkingen.[16] Dit vooral omdat zowel patiënten – en hun familie – als ook artsen vaak geen relatie tussen vaccinatie en een mogelijke bijwerking vermoeden. Het is goed om zich te realiseren dat artsen meer alert worden op een mogelijke bijwerking van vaccinatie, op het moment dat deze in de medische literatuur of in de reguliere media worden genoemd.
Een groot probleem bij een passieve registratie van mogelijke bijwerkingen door de VAERS of het Lareb is dat men geen uitspraken kan doen over een oorzakelijk verband tussen vaccinatie en vermoede bijwerking. Vrijwel iedere deskundige benadrukt – terecht – dat het optreden van een bepaalde klachten, symptomen of overlijden na vaccinatie niet automatisch betekent dat deze ook door de vaccinatie worden veroorzaakt. Maar het gevolg van het zonder meer verwerpen van een oorzakelijk verband is wel dat een dergelijke passieve registratie dan feitelijk geen registratie is.[17] Als men niet kan aantonen of uitsluiten dat er een oorzakelijk verband is tussen vaccinatie en het optreden van een eventuele bijwerking, is een passieve registratie feitelijk zinloos. Niet voor niets is het belangrijkste principe in de wetenschap – beschreven door de wetenschapsfilosoof Karl Popper – dat men een onderzoekshypothese zo formuleert dat men deze kan ontkrachten. In dit specifieke geval zou dat betekenen dat men definitief kan uitsluiten dat een bijwerking het gevolg is van vaccinatie. Dat is de taak van de fabrikant, een verantwoordelijkheid die zij deelt met de overheid, zeker waar die overheid overgaat op vaccinatiedrang en -dwang. Die taak kan niet naar behoren worden uitgevoerd door middel van een passief registratiesysteem, als een oorzakelijk verband tussen vaccinatie en een mogelijke bijwerking niet kan worden aangetoond, en niet kan worden uitgesloten.
Relatie vermoede bijwerking na vaccinatie
Het aantonen dat een bijwerking een direct gevolg is van vaccinatie is niet eenvoudig en de drempel hiervoor is hoog. De richtlijn van de WHO gaat uit van vijf criteria om tot de conclusie te komen dat er inderdaad een relatie is tussen vaccinatie en een gemelde bijwerking. Het eerste voor de hand liggende criterium is dat er een valide diagnose voor de bijwerking kan worden gesteld. Een tweede vanzelfsprekende voorwaarde is dat vaccinatie vooraf moet gaan aan het optreden van de vermoedelijke bijwerking. De derde eis is dat de bijwerking optreedt binnen een ‘plausibel’ tijdsinterval na vaccinatie. Wat een plausibel tijdsinterval is blijft echter de vraag. Het ligt voor de hand dat een bijwerking minder vaak herkend wordt, naarmate de periode tussen de vaccinatie en het optreden van de bijwerking langer is. Dit criterium geeft dan ook een cirkelredenering: als de periode ‘te lang’ is, is er geen sprake van een ‘plausibel interval’, en als de duur van het interval ‘niet plausibel’ is, is er geen sprake van een bijwerking. Dit criterium brengt ons dan ook niet veel verder.
De vierde voorwaarde is dat er geen andere oorzaken zijn die de na vaccinatie ontstane klachten en symptomen beter kunnen verklaren, en de vijfde voorwaarde is dat er een verklarend pathofysiologisch mechanisme moet zijn, die de bijwerking ten gevolge van vaccinatie kan verklaren. De term ‘pathofysiologisch’ betekent zoveel als dat er een biologisch plausibel mechanisme moet zijn voor het ontstaan van klachten en symptomen na vaccinatie.
Myocarditis en pericarditis als bijwerking
Als men de bijwerking myocarditis/ pericarditis ten gevolge van de mRNA-vaccins beschouwd, wordt aan vier van de vijf voorwaarden voldaan. De vierde voorwaarde kan zelfs niet met een actieve surveillance definitief beantwoord worden, maar kan wel aannemelijk gemaakt worden door het zoveel mogelijk uitsluiten van andere oorzaken. Bovendien is het niet aannemelijk dat andere oorzaken van een hartspierontsteking plotseling toe zouden nemen in vergelijking met voorgaande jaren. Verder is er ook al een diermodel dat aantoont dat vaccinatie met de mRNA vaccins rechtstreeks tot een hartspierontsteking leidt, en er zijn inmiddels enkele case-reports waarin ook de pathologische bevindingen goed worden beschreven. Pathologisch onderzoek betekent onderzoek van weefsel onder de microscoop, waarbij er vele technieken zijn – zoals de PCR, verschillende kleuringen en het gebruik van antilichamen – om andere oorzaken van een hartspierontsteking aan te tonen of uit te sluiten.[18]
Inmiddels zijn er een tweetal studies beschikbaar waarin het verhoogde risico op een hartspierontsteking na vaccinatie met de mRNA-vaccins wordt beschreven. Beide studies zijn gebaseerd op een actieve surveillancesystemen. Het tijdsinterval waarin de onderzoekers keken naar het risico op een hartspierontsteking, liep van de dag van vaccinatie tot veertien dagen na de 2e vaccinatie. Het risico op een ontsteking van de hartspier en het hartzakje was in beide studies het hoogst bij jongens en jonge mannen.[19] [20] In de eerste studie uit Israël van Witberg et al. werd de incidentie – het aantal gevallen van een hartspierontsteking per 100.000 mensen – voor de hele groep die tenminste een prik had gehad, op 2.13 gevallen per 100.000 mensen geschat, maar voor jongens en jonge mannen van 16 t/m 29 jaar waren er dit 10.69 per 100.000. In de studie uit Hongkong van Chua et al. werden alleen jongens en meisjes van 12 t/m 17 jaar onderzocht: de incidentie voor de hele groep was 18.52 gevallen per 100.000 jongeren; voor meisjes 4.53 en voor jongens 32.39 gevallen per 100.000. In de eerste studie werd niet gecorrigeerd voor het aantal gevallen van een hartspierontsteking dat in de jaren voorafgaand aan de coronapandemie vastgesteld werden, in de tweede studie werd dit wel gedaan. Uit die laatste studie bleek dat voor de hele groep het risico op een hartspierontsteking – vergeleken met 2020 – 168 keer zo hoog was, en voor jongens 153 keer zo hoog. Dat dit voor de hele groep hoger was dan alleen voor de jongens, wordt veroorzaakt door het gegeven dat er in de groep meisjes in 2020 – voordat de vaccins beschikbaar kwamen – er geen enkel geval van een hartspierontsteking geconstateerd werd. Belangrijk is dat beide studies laten zien dat het risico op een myocarditis/ pericarditis na de 2e injectie fors verhoogd is ten opzichte van na de 1e injectie. Dat werd nog eens bevestigd in een patiëntenserie met 139 jonge mensen jonger dan 21 jaar.[21] In de studie uit Hongkong bleek grofweg 4/5 van de gevallen op te treden na de 2e injectie. Dit heeft ertoe geleid dat de overheid in Hongkong besloot het advies te geven om kinderen en adolescenten slechts één dosis van het vaccin te geven.
| Ontleend aan referentie 156 : incidentie van myocarditis per 100.000 gevaccineerden, die minstens één dosis hadden gehad. |
Overigens is het de vraag of een periode van 14 dagen na de tweede injectie wel lang genoeg is om het totale aantal mensen met een myocarditis te vinden: bovenstaande figuur, uit de studie van Witberg et al., laat een stijgende trend zien die niet afvlakt voordat de periode van twee weken na de 2e vaccinatie voorbij is. Dit suggereert dat bij een langere follow-up meer gevallen van een hartspierontsteking gevonden zouden worden.
Het is goed om te beseffen dat de aantallen patiënten met een hartspierontsteking die in deze studies genoemd worden, het aantal is waarbij de diagnose werd gesteld, en niet het totale aantal mensen is dat na vaccinatie een hartspierontsteking doormaakt. Het is een moeilijk te stellen diagnose – zowel klinisch als bij pathologisch onderzoek – en de aandoening wordt vaak gemist. De werkelijke incidentie van een hartspierontsteking is dan ook niet bekend. Vaak zijn de klachten en symptomen zo aspecifiek dat de diagnose niet overwogen en daarom ook niet gesteld wordt.[22] [23] [24] Een deel van de gevallen verloopt zelfs zonder symptomen.[25] En dan blijkt ook nog dat de zoekalgoritmes die gebruikt worden om de patiënten met een doorgemaakte myocarditis te identificeren, er een zeker aantal missen.[26] Het is dan ook aannemelijk dat er een aanzienlijke onderrapportage is van het werkelijke aantal mensen dat een hartspierontsteking ten gevolge van vaccinatie doormaakt. Natuurlijk is het de ernst van de klachten en symptomen die voor een belangrijke mate bepalen of de aandoening wordt herkend. Met andere woorden, hoe ernstiger de klachten, hoe groter de kans dat de juiste diagnose wordt gesteld. Maar helaas wordt de prognose van een doorgemaakte hartspierontsteking slechts voor een deel bepaald door de ernst van de klachten en symptomen in het acute stadium. Of de prognose van de mensen bij wie de diagnose gemist wordt, hetzelfde is als bij de mensen bij wie de diagnose wel gesteld wordt, is evenmin bekend.
Oorzaken myocarditis/ pericarditis
Er zijn veel verschillende oorzaken voor een ontsteking van de hartspier en het hartzakje, maar de meest voorkomende oorzaak is een virale infectie, met als meest frequente verwekkers het Coxsackievirus en Parvovirus B19-virus. Over deze oorzaak is dan ook het meest gepubliceerd. Een hartspierontsteking als gevolg van vaccinatie wordt vaak vergeleken met een virale hartspierontsteking, maar het is de vraag of deze vergelijking wel terecht is. In een case-report waren de bevindingen bij obductie duidelijk anders dan men zou verwachten bij een virale myocarditis, maar helaas is er verder bijzonder weinig bekend over de specifieke afwijkingen in hartspierweefsel bij mensen die na vaccinatie een hartspierontsteking doormaken.[27] Daarvoor zullen meer biopsieën gedaan moeten worden bij mensen die verdacht worden van deze diagnose. En zelfs bij de mensen bij wie men de diagnose overweegt, wordt in een zeer kleine minderheid van de gevallen een biopt uit het hart genomen, vooral wegens de mogelijke complicaties van de procedure.
Dat maakt dat op dit moment niet bekend is of de prognose bij mensen met een hartspierontsteking na vaccinatie anders is dan na een virale myocarditis. Dat wordt inmiddels ook onderkend door de Britse overheid.[28] Maar omdat hierover geen specifieke gegevens bekend zijn, zullen we het moeten doen met de onderzoeken die gedaan zijn naar een ontsteking van de hartspier of het hartzakje als gevolg van een virus.
In 2020 werd een onderzoek bij volwassenen gepubliceerd waarbij onderzocht werd welke factoren het meest van invloed waren op de prognose van een virale myocarditis op de middellange en langere termijn.[29] Het was niet de ernst van de klachten en symptomen bij presentatie die het meest van invloed bleek te zijn op de prognose. De belangrijkste voorspeller bleken afwijkingen op de MRI van het hart te zijn: de zogenaamde ‘Late Gadolinium Enhancement’. Dit is het aankleuren van de hartspier na toediening van een contrastvloeistof. Na een periode van iets meer dan 10 jaar waren 72 van de 183 mensen overleden of gereanimeerd (39.3%). Bij 50 (27.3%) van deze mensen bleek de oorzaak een hartkwaal te zijn. Van de laatste groep waren kregen er 32 een acute hartstilstand, waarvan er 12 succesvol gereanimeerd werden. Uiteindelijk bleek een aankleurende hartspier na contrasttoediening de sterkst voorspellende factor voor overlijden ten gevolge van een hartkwaal, met een risico dat drie keer zo hoog was dan voor de andere mensen uit de onderzoeksgroep. Voor de diagnose ‘acute hartstilstand’ was het risico op overlijden of reanimatie zelfs 15 keer zo groot.
Natuurlijk is dit een studie naar de prognose van een virale myocarditis bij volwassenen die niet één op één te vertalen is naar kinderen – niet voor niets was de leeftijd een sterk voorspellende factor voor overlijden – maar er is geen reden om aan te nemen dat de voorspellende waarde van een aankleurende hartspier voor kinderen anders zou zijn dan voor volwassenen.[30] Bovendien laten studies naar de prognose van een hartspierontsteking zien dat die voor kinderen niet veel beter is dan die van volwassenen. Een studie laat zien dat de sterfte voor een hartspierontsteking na 5 jaar meer dan 40% is.[31] Dit inclusief de ernstige gevallen. En daarom is het bijzonder verontrustend dat in de studie uit Hongkong bij het merendeel van de jongens die een myocarditis ontwikkelden na vaccinatie, er aankleuring van de hartspier te zien was, in deze studie bij bijna 80% van de gevallen.[32] Datzelfde percentage werd ook gezien in een reeks patiënten jonger t/m 21 jaar.[33] Het valt dan ook te verwachten dat een aantal van deze kinderen in de komende jaren komt te overlijden als gevolg van een hartfalen of een acute hartstilstand. En het is maar de vraag of de uitermate kleine kans dat kinderen en jongvolwassenen overlijden als gevolg van COVID19, hier wel tegenop weegt.
Prognose COVID19 bij kinderen
Hierover zijn inmiddels betrouwbare cijfers beschikbaar: in een grote landelijke studie uit Duitsland bleek dat onder 751.000 kinderen in de leeftijdsgroep van 5 t/m 17 jaar geen enkel gezond kind met een bewezen doorgemaakte infectie met SARS-CoV-2 overleed aan COVID19.[34] Men kan voor deze groep niet eens berekenen hoeveel kinderen gevaccineerd moeten worden om één overlijden aan COVID19 te voorkomen. Met het door fanatieke voorstanders van vaccinatie van kinderen veel geschermde ziektebeeld Paediatric Multisystem Inflammatory Syndrome – Temporarily Associated with SARS-CoV-2 (PMIS-TS) als reden voor vaccinatie van kinderen, zijn de werkelijke cijfers eveneens geruststellend. In de groep van 5 t/m 17 jaar was de incidentie van dit ziektebeeld 2.1 per 10.000 kinderen. Het aantal gezonde kinderen met dit ziektebeeld waarvoor opname op de IC nodig was 1.5 per 10.000. Met andere woorden, om één opname op de IC als gevolg van het ziektebeeld PIM-TS te voorkomen moeten 6667 gezonde kinderen gevaccineerd worden. Overigens, geen van deze kinderen overleed. Dan laat ik verder nog buiten beschouwing dat het ziektebeeld (P)IM-TS ook na vaccinatie beschreven is en het maar de vraag is hoe vaak dit in werkelijkheid optreedt.[35] [36] Dit te meer omdat gebleken is dat dit ziektebeeld ook op kan treden na vaccinatie, zelfs met dodelijke afloop, bij mensen die de infectie al doorgemaakt hebben zonder noemenswaardige problemen.[37] [38]
In een uitermate grondig uitgevoerde studie uit Groot-Brittannië keek men naar het totale aantal kinderen onder de 18 jaar dat overleed als gevolg van COVID-19.[39] Per miljoen kinderen overleden 2 kinderen. Dit inclusief de kinderen met ernstige onderliggende aandoeningen en aandoeningen waaraan ze sowieso op korte termijn zouden overlijden. In totaal overleden 6 gezonde kinderen onder de 18 jaar aan COVID-19, van het totale aantal kinderen in deze leeftijdsgroep van 12.053.568 kinderen, een percentage van 0.000033%. Twee daarvan overleden als gevolg van PMIS-TS. Aan de hand van deze getallen schatte men de Infection Fatality Rate (IFR) van alle kinderen – inclusief de kinderen met (ernstige) onderliggende aandoeningen 1 op de 20.000. Voor de gezonde kinderen onder de 18 jaar is de IFR dan 1 op de 83.333. (De IFR is het totaal aantal overleden kinderen ten opzichte van het totale aantal kinderen dat de infectie doormaakt) Met andere woorden: van het aantal gezonde kinderen onder de 18 jaar moet men er 83.333 vaccineren om het overlijden van één gezond kind te voorkomen. Voor negroïde en Aziatische kinderen was de prognose van een infectie met SARS-CoV-2 iets, maar niet heel veel ongunstiger.
Zinnige en kosteneffectieve gezondheidszorg
Dit alles heeft niets meer met kosteneffectieve of zinnige gezondheidszorg te maken. Waarbij ik voor het gemak de afnemende bescherming, de noodzaak voor boosters en het naar alle waarschijnlijk toenemende risico op (ernstige) bijwerkingen met iedere volgende booster nog buiten beschouwing laat. En hoewel het overlijden van een kind waarschijnlijk het ergste is wat ouders kan overkomen, is het goed dat men zich realiseert dat de sterfte aan influenza en RSV in deze leeftijdsgroep minstens 10 tot 100 keer zo hoog is.[40] Ter illustratie: in de Britse studie overleden in dezelfde periode 124 kinderen door het plegen van suïcide en 268 kinderen als gevolg van een trauma. Blijkbaar doen die kinderen er niet toe voor de politici, beleidsmakers, virologen en epidemiologen. Ook niet als zij het directe gevolg zijn van de genomen maatregelen.
Terug naar de myocarditis/ pericarditis
Bovenstaande epidemiologische studies en gevalsbeschrijvingen worden ondersteund door proefdieronderzoek. In een onderzoek met muizen werd intramusculaire toediening (injectie in de spier) van het vaccin van Pfizer/BioNTech, vergeleken met intraveneuze toediening (injectie direct in het bloedvat). Een intraveneuze toediening leidt tot het sneller verdwijnen van het vaccin uit het lichaamsdeel waarin het vaccin is ingespoten, en heeft als gevolg dat er een grotere hoeveelheid vaccin het hart bereikt. De muizen waarbij het vaccin intraveneus werd toegediend ontwikkelden een ernstige ontsteking van de hartspier en het hartzakje, overigens zonder dat ze als gevolg daarvan duidelijk ziektegedrag lieten zien. Ook in deze proefdierstudie werd een forse toename van de ernst van de hartspierontsteking gezien na de 2e injectie, ook als de 2e injectie intramusculair werd gegeven nadat de 1e injectie intraveneus werd toegediend. Verder werd aangetoond dat het spike-eiwit op endotheelcellen – de binnenbekleding van de bloedvaten – van de bloedvaten in het hart en het hartzakje tot expressie wordt gebracht en in (veel) mindere mate ook in de hartspiercellen zelf. Het verschil tussen intraveneuze en intramusculaire toediening is kwantitatief en niet kwalitatief, en ook in de groep muizen waarbij de injecties intramusculair werden gegeven, werden na de 2e injectie milde afwijkingen aan de hartspier gezien.
Ook bij mensen zal de hoeveelheid van het mRNA-vaccin die uiteindelijk het hart bereikt van persoon tot persoon verschillen. Hetzelfde geldt voor de efficiëntie waarmee het mRNA van het vaccin wordt afgeschreven – vertaald naar het spike-eiwit – waarmee ook de hoeveelheid spike-eiwit wordt geproduceerd van persoon tot persoon zal verschillen.[41] Het zijn vermoedelijk al deze factoren die de kans op het doormaken van een hartspierontsteking bepalen.
Zoals al kort werd aangestipt zijn er inmiddels vele miljoenen doses van beide vaccins toegediend en zijn er vele duizenden overlijdens kort na vaccinatie gerapporteerd, maar zijn er desondanks ontstellend weinig obductiestudies beschikbaar die onderzoeken welke afwijkingen in weefsel van de hartspier of het hartzakje na overlijden te zien zijn.[42] [43] In een zogenaamde ‘letter to the editor’ worden twee patiënten beschreven met een ernstige hartspierontsteking na vaccinatie met respectievelijk het mRNA-vaccin van Pfizer / BioNTech en dat van Moderna. Eén van de beide patiënten overlijdt. De bevindingen bij het pathologisch onderzoek komen grotendeels overeen met de afwijkingen zoals die in het muizenonderzoek werden gezien: men zag diffuse infiltratie van de hartspier met verschillende types witte-bloedcellen, zoals macrofagen, T-cellen, eosinofielen, B-cellen en plasmacellen. Al deze witte-bloedcellen hebben hun eigen functie binnen het complexe immuunsysteem en vormen samen een ontstekingsreactie. Hoewel een andere oorzaak niet definitief kon worden uitgesloten, kon deze ondanks uitgebreid aanvullend onderzoek ook niet worden aangetoond. Een soortgelijke casus werd recent gepubliceerd.[44]
In het case-report uit Korea wordt een man beschreven die eveneens overlijdt na vaccinatie ten gevolge van een ernstige myocarditis.[45] Bij pathologisch onderzoek werd een ander type ontstekingsreactie gezien dan bij de drie bovengenoemde patiënten, waarbij het beeld niet leek op wat over het algemeen wordt gezien na een virale infectie of een immuungemedieerde (auto-immuun) hartspierontsteking. Verder was de verdeling van de afwijkingen over de verschillende delen van het hart atypisch. Ook in dit case-report kon niet definitief worden bewezen dat de vaccinatie de oorzaak was, maar ook hier werd door middel van uitgebreid aanvullend onderzoek geen andere mogelijke oorzaak aangetoond. De reden dat vaccinatie niet als definitieve oorzaak kon worden aangemerkt lag vooral in het gegeven dat er geen DNA/RNA onderzoek was gedaan op het hartspierweefsel, om op deze manier met grote mate van zekerheid een virale hartspierontsteking uit te sluiten.
Addendum 26 november 2022
Sinds het schrijven van deze blog zijn er meerdere case-reports gepubliceerd en een patiëntenserie waarin de resultaten van pathologisch onderzoek van hartspierweefsel worden beschreven. Er is een studie van in totaal 15 patiënten met een verdenking op een hartspierontsteking na vaccinatie tegen COVID-19, bij wie biopten uit het hart werd genomen.[46] Daarbij wordt door middel van hartkatheterisatie een biopsie uitgevoerd, meestal uit de tussenwand van de beide hartkamers, omdat een biopsie op die plaats tot de minste complicaties leidt.[47] Dat betekent dat dat deel van het hart aangedaan moet zijn, iets dat lang niet altijd het geval is. Het is dus mogelijk dat mensen klinisch alle klachten en symptomen van een hartspierontsteking hebben, maar het biopt desondanks geen afwijkingen laat zien, en pas na overlijden blijkt dat diezelfde patiënt wel degelijk een ernstige hartspierontsteking heeft, alleen niet op de plaats waar het biopt genomen is.[48] Voornoemde referentie is tevens een goed voorbeeld hoe verraderlijk het ziektebeeld myocarditis kan zijn: de patiënt uit dit case-report had niet de typische pijn op de borst, en ook geen ernstige vermoeidheid of verminderde inspanningstolerantie door een sterk afgenomen pompfunctie van het hart. Bij hem kwam de verdenking op een myocarditis pas naar voren nadat hij een acute hartstilstand kreeg. Er werden drie biopten genomen uit de hartspier, maar geen van de drie biopten liet aanwijzingen zien voor een myocarditis. Die werd pas aangetoond bij obductie.
Van de voornoemde patiëntenserie van 15 mensen bij wie biopten uit het hart genomen werden, ging het om patiënten met een matig tot ernstig ziektebeeld dat gemakkelijk te herkennen was. Alle patiënten hadden een duidelijk verminderde hartfunctie, terwijl de meeste overige in de literatuur gerapporteerde gevallen mild zijn. Dat is belangrijk om te vermelden, omdat het goed mogelijk is dat de resultaten van het pathologisch onderzoek van de hartspier die bij deze 15 patiënten gevonden werden, niet zonder meer geëxtrapoleerd kunnen worden naar de hele groep mensen die een hartspierontsteking doormaakt. Dat weten we simpelweg niet.
Van de 15 patiënten kregen er 11 het vaccin van Pfizer/BioNTech, 2 het vaccin van AstraZeneca en 2 het vaccin van Janssen & Janssen. Ik richt me op de resultaten van deze 11 mensen. Het ging daarbij om 8 mannen en 3 vrouwen, in een leeftijd variërend van 18 tot 59 jaar. In de meeste gevallen traden de klachten op binnen 14 dagen, maar er waren twee patiënten bij wie de klachten pas na drie weken ontstonden, en er was zelfs een patiënt die pas klachten kreeg na 56 dagen. Bij 2 van de 11 patiënten ontstonden de klachten na de 1e dosis, bij de overige 9 na de 2e.
Bij alle 11 patiënten werd virologisch onderzoek uitgevoerd, gericht op de meest voorkomende virale verwekkers van een hartspierontsteking, om deze zo goed mogelijk uit te kunnen sluiten. Natuurlijk werd het biopt ook onderzocht op SARS-CoV-2, om ook dat als oorzaak weg te kunnen strepen. Verder werd gekeken welk type immuunreactie de vaccinatie had opgewekt, dit door de verschillende immuuncellen die hierbij betrokken zijn met speciale immunologische technieken te identificeren. Verder werd ook gekeken of het spike-eiwit van het vaccin tot expressie werd gebracht op de hartspiercellen. Dat bleek bij 6 van de 11 patiënten het geval te zijn.
Wat opvalt is dat de pathologische bevindingen voor de verschillende patiënten wel verschillen, maar de auteurs in de discussie centraal stellen dat het waarschijnlijk de expressie van het spike-eiwit op de hartspiercellen is, die leidt tot een auto-immuunreactie. En dat terwijl in de meest recente review uit 2018, van voor de pandemie, met als onderwerp de mRNA-vaccintechnologie, onder het kopje ‘Safety’ wordt benoemd dat ‘potentiële risico’s’ van de verspreiding van de vaccins door het lichaam (biodistributie) en ‘persisterende expressie van het antigeen’ in toekomstige studies zouden moeten worden onderzocht.[49] En laat dat nu precies datgene zijn wat voor de vaccins van zowel Moderna als Pfizer/BioNTech niet of nauwelijks bekend is, omdat het geen vereiste voor registratie was.[50]
Incidentie myocarditis/ pericarditis ten gevolge van COVID-19
Overigens wordt op basis van een tweetal retrospectieve en observationele studies gesteld dat het risico op een hartspierontsteking als gevolg van het doormaken van een infectie met SARS-CoV-2 hoger is dan na vaccinatie met de vaccins van Pfizer/BioNTech en Moderna.[51] [52] Tegen deze stelling valt het nodige in te brengen. In de eerste studie werd deze vraag beantwoord op basis van een secundaire analyse naar de bijwerkingen van de mRNA vaccins, en de manier waarop deze analyse uitgevoerd werd is op zijn minst twijfelachtig te noemen. Overigens wordt ook in deze studie een hoger risico op een hartspierontsteking gevonden na vaccinatie ten opzichte van ongevaccineerden.
Deze studie besloeg de periode van 20 december 2020 tot 24 mei 2021: dat is de periode waarin een groot deel van de Israëlische bevolking nog niet gevaccineerd was. Bij een dergelijke analyse is het van groot belang om betrouwbaar vast te kunnen leggen bij hoeveel mensen de diagnose hartspierontsteking werd gesteld in beide groepen, gevaccineerd en ongevaccineerd, en even zo belangrijk is het om vast te leggen wie die infectie doormaakte en wie niet. Het doormaken van een infectie werd gedefinieerd als een positieve uitslag op de rt-PCR. In de studieperiode werd iedere persoon die voor het eerst een positieve uitslag had op de rt-PCR gekoppeld (gematched) aan een persoon met dezelfde eigenschappen – zoals bijvoorbeeld in deze studie leeftijd, geslacht, BMI en woonplaats – die geen positieve uitslag had op de rt-PCR gedurende de studieperiode.
Wat cruciaal is bij deze vorm van onderzoek is de vraag waarom de persoon met de positieve testuitslag zich liet testen: de kans dat iemand zich laat testen moet voor alle mensen die geïnfecteerd zijn gelijk zijn. Als in de groep mensen die geïnfecteerd zijn met het SARS-CoV-2-virus, de kans dat iemand zich laat testen toeneemt met de ernst van de klachten en symptomen, is dit geen goede afspiegeling meer van de totale groep geïnfecteerde mensen. Met ander woorden: de steekproef uit de groep van geïnfecteerde mensen is niet representatief. Dit wringt des te meer omdat een groot deel van de infecties verloopt met zeer milde, of zelfs geheel afwezige klachten en symptomen, en deze mensen zullen zich dan ook niet op eigen initiatief laten testen. Het aandeel van asymptomatische infecties wordt volgens een recente overzichtsstudie op 35% geschat, en dit aandeel wordt groter naarmate mensen jonger zijn, en loopt bij kinderen zelfs op tot bijna 50%.[53] Een andere studie uit Duitsland, waarbij het aantal gerapporteerde infecties werd vergeleken met het aantal kinderen dat antilichamen tegen het spike-eiwit van het vaccin hadden – en daarmee een schatting geeft van het totale aantal kinderen dat de infectie doormaakte – liet zien dat het aantal kinderen dat de infectie al had doorgemaakt, ongeveer zes keer zo groot was dan het aantal kinderen met een positieve uitslag op de rt-PCR. Een en ander betekent het dat de groep kinderen die in werkelijkheid geïnfecteerd raakten, veel groter is dan de groep met een positieve testuitslag in deze studie, waardoor het aantal complicaties ten gevolge van COVID19 te hoog wordt geschat. Gezien het hogere aantal asymptomatische infecties bij kinderen dan bij volwassenen, is deze overschatting bij kinderen naar alle waarschijnlijkheid nog groter.
Bovendien worden in deze studie klaarblijkelijk ook de mensen meegenomen die opgenomen werden in het ziekenhuis, mensen die per definitie allemaal getest zullen worden op SARS-CoV-2, ongeacht de reden van opname. Dat betekent dat iedere persoon met een myocarditis die opgenomen wordt in het ziekenhuis en een positieve rtPCR uitslag krijgt, waarschijnlijk als een myocarditis bij COVID19 geclassificeerd wordt, ook al omdat de diagnose meestal klinisch gesteld wordt, en geen biopt uit de hartspier wordt genomen waarmee men andere oorzaken zo betrouwbaar mogelijk uit kan sluiten. En zoals we weten, is de combinatie van een positieve rtPCR met een klinisch vastgestelde myocarditis ruim onvoldoende om de oorzaak van een myocarditis vast te stellen. De Israëlische studie geeft echter geen informatie in welke setting een myocarditis ten gevolge van COVID19 werd gediagnosticeerd.[54]
In de 2e studie spelen soortgelijke problemen en bovendien doen de auteurs een aantal aannames die zij niet kunnen verantwoorden: zij proberen te corrigeren voor het aantal gemiste infecties en gaan voor het bepalen van dit aantal uit van een aanname van het totaal aantal doorgemaakte infecties, zoals geschat door de Centers of Disease Control (CDC).[55] Zij stellen daarbij dat het zo zou kunnen zijn dat kinderen even vaak geïnfecteerd waren als volwassenen en gaan er daarom vanuit dat dit ook werkelijk het geval is. Vervolgens verwijst men naar de website van de CDC, en verwijzen specifiek naar de ‘Cumulative Cases by Date’. Hier gaat het echter niet om het geschatte aantal mensen dat de infectie heeft doorgemaakt, maar om het aantal bevestigde gevallen zoals vastgesteld door middel van een positieve uitslag op de rt-PCR.[56] Dat betekent ook hier het aantal mensen dat de infectie heeft doorgemaakt zeer waarschijnlijk te laag wordt ingeschat en het aantal gevallen van een hartspierontsteking als gevolg van het doormaken van COVID19 te hoog.
Samengevat komt het er in beide studies op neer dat men niet betrouwbaar kan bepalen hoeveel mensen daadwerkelijk de infectie met SARS-CoV-2 hebben doorgemaakt, terwijl dit een cruciaal gegeven is om nauwkeurig te kunnen bepalen welk percentage van het totaal aantal geïnfecteerden een hartspierontsteking door heeft gemaakt. Als men dat getal te laag inschat – hetgeen bijzonder aannemelijk is – wordt het aantal mensen dat een hartspierontsteking doormaakt ten gevolge van COVID19 te hoog ingeschat.
Een opvallend detail is dat in de studie uit Hongkong, waarin het risico op een hartspierontsteking en ontsteking van het hartzakje na vaccinatie onderzocht werd, het aantal gevallen van een hartspierontsteking vergeleken werd met het aantal gevallen in 2020 en ook met voorgaande jaren. In deze studie week de incidentie van een hartspierontsteking in het jaar 2020 niet af van de incidentie in voorgaande jaren, en dat terwijl Hongkong in 2020 drie golven van besmettingen kende. Dat laat zich maar moeilijk rijmen met de stelling dat het doormaken van COVID19 een hogere kans zou geven op een hartspierontsteking dan vaccinatie met een mRNA-vaccin.
Conclusie
Al met al is de conclusie onontkoombaar: aan de hand van slechts één van de tot nu toe bewezen geachte bijwerking van vaccinatie met de mRNA-vaccins van Pfizer/BioNTech en Moderna – de ontsteking van de hartspier en het hartzakje – is duidelijk geworden dat de mogelijke gevolgen op de middellange en lange termijn niet bekend, maar allesbehalve onbelangrijk zijn. Zeker is dat een aantal van de kinderen en jongeren die deze aandoening doormaken, ongeacht of het om een mild ziektebeeld gaat of niet, in de komende jaren zullen overlijden als gevolg van het doormaken van een hartspierontsteking.
Bij mensen met een hoog risico op overlijden ten gevolge van COVID19 kan men volgens de regelen der kunst (het blijkbaar ouderwets geachte informed consent) met mensen bespreken dat de kans om te overlijden aan COVID19 veel groter is, dan komen te overlijden aan een tot nu toe zeldzaam geachte complicatie van vaccinatie, zeker in het geval dat de levensverwachting kort is, zoals bij (hoog)bejaarden en mensen met ernstig onderliggende aandoeningen.
Voor kinderen en jongeren, met een levensverwachting van tientallen jaren, is op voorhand duidelijk dat zij niets van vaccinatie te verwachten hebben, maar op middellange en lange termijn wel een hogere kans hebben om te overlijden aan de gevolgen van de bijwerkingen van de mRNA-vaccins.
De analogie blijft dan ook dat het deelnemen aan dit massale vaccinatieprogramma gelijk staat aan het deelnemen aan een loterij waarin men hoopt de hoofdprijs te winnen, namelijk niet ernstig ziek worden of overlijden, maar waarbij men vooralsnog niet weet wat de prijs van het lot is. Het is inmiddels duidelijk dat de hoofdprijs voor mensen met ernstige onderliggende aandoeningen en ouderen tegenvalt. Ook wordt langzaam duidelijk dat de prijs van het lot wellicht hoger is dan verwacht. Voor ouderen en kwetsbare mensen is die balans wellicht nog in het voordeel van vaccinatie, zeker gezien de beperkte tijd dat de vaccins beschermen en de noodzaak van boosters.
Voor kinderen is dat met een grote mate van zekerheid niet het geval: de kans op het winnen van de hoofdprijs is verwaarloosbaar klein en het lot is voor hen nu al veel en veel te duur.
[1] EMA recommends first COVID-19 vaccine for authorisation in the EU. European Medicines Agency; 21 december, 202. https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-recommends-first-covid-19-vaccine-authorisation-eu
[2] EMA recommends COVID-19 Vaccine Moderna for authorization in the EU. https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-recommends-covid-19-vaccine-moderna-authorisation-eu
[3] Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N Engl J Med. 2020;383(27):2603-2615. doi:10.1056/NEJMoa2034577
[4] Baden LR, El Sahly HM, Essink B, et al. Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine. N Engl J Med. 2021;384(5):403-416. doi:10.1056/NEJMoa2035389
[5] Doshi P. Covid-19 vaccines: In the rush for regulatory approval, do we need more data?. BMJ. 2021;373:n1244. Published 2021 May 18. doi:10.1136/bmj.n1244
[6] Het Pillenprobleem. Dick Bijl; Amsterdam University Press, 2 augustus 20218.
[7] Doshi P. Will covid-19 vaccines save lives? Current trials aren’t designed to tell us. BMJ. 2020;371:m4037. Published 2020 Oct 21. doi:10.1136/bmj.m4037
[8] Doshi P. Covid-19 vaccine trial protocols released. BMJ. 2020;371:m4058. Published 2020 Oct 21. doi:10.1136/bmj.m4058
[9] Doshi P. Covid-19 vaccines: In the rush for regulatory approval, do we need more data? BMJ. 2021;373:n1244. Published 2021 May 18. doi:10.1136/bmj.n1244
[10] Embi PJ, Levy ME, Naleway AL, et al. Effectiveness of 2-Dose Vaccination with mRNA COVID-19 Vaccines Against COVID-19-Associated Hospitalizations Among Immunocompromised Adults – Nine States, January-September 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021;70(44):1553-1559. Published 2021 Nov 5. doi:10.15585/mmwr.mm7044e3
[11] Aschwanden C. Five reasons why COVID herd immunity is probably impossible. Nature. 2021;591(7851):520-522. doi:10.1038/d41586-021-00728-2
[12] Conditional Marketing Authorisation. European Medicines Agency. https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/marketing-authorisation/conditional-marketing-authorisation
[13] COVID-19 vaccines: authorised. https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/public-health-threats/coronavirus-disease-covid-19/treatments-vaccines/vaccines-covid-19/covid-19-vaccines-authorised
[14] Pardi N, Hogan MJ, Porter FW, Weissman D. mRNA vaccines – a new era in vaccinology. Nat Rev Drug Discov. 2018;17(4):261-279. doi:10.1038/nrd.2017.243
[15] Huang X, Kong N, Zhang X, Cao Y, Langer R, Tao W. The landscape of mRNA nanomedicine. Nat Med. 2022;28(11):2273-2287. doi:10.1038/s41591-022-02061-1
[16] Guide to Interpreting VAERS Data. VAERS Vaccine Adverse Event Reporting System. https://vaers.hhs.gov/data/dataguide.html
[17] If Vaccine Adverse Events Tracking Systems Do Not Support Causal Inference, than “Pharmacovigilance” Does Not Exist. Science, Public Health Policy and the Law; Volume 3: 81-86, August 2021. https://www.publichealthpolicyjournal.com/general-5
[18] Baumeier C, Aleshcheva G, Harms D, et al. Intramyocardial Inflammation after COVID-19 Vaccination: An Endomyocardial Biopsy-Proven Case Series. Int J Mol Sci. 2022;23(13):6940. Published 2022 Jun 22. doi:10.3390/ijms23136940
[19] Witberg G, Barda N, Hoss S, et al. Myocarditis after Covid-19 Vaccination in a Large Health Care Organization. N Engl J Med. 2021;385(23):2132-2139. doi:10.1056/NEJMoa2110737
[20] Chua GT, Kwan MYW, Chui CSL, et al. Epidemiology of Acute Myocarditis/Pericarditis in Hong Kong Adolescents Following Comirnaty Vaccination. Clin Infect Dis. 2022;75(4):673-681. doi:10.1093/cid/ciab989
[21] Truong DT, Dionne A, Muniz JC, et al. Clinically Suspected Myocarditis Temporally Related to COVID-19 Vaccination in Adolescents and Young Adults: Suspected Myocarditis After COVID-19 Vaccination. Circulation. 2022;145(5):345-356. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056583
[22] Greulich S, Seitz A, Müller KAL, et al. Predictors of Mortality in Patients With Biopsy-Proven Viral Myocarditis: 10-Year Outcome Data. J Am Heart Assoc. 2020;9(16):e015351. doi:10.1161/JAHA.119.015351
[23] Lv S, Rong J, Ren S, et al. Epidemiology and diagnosis of viral myocarditis. Hellenic J Cardiol. 2013;54(5):382-391.
[24] Olejniczak M, Schwartz M, Webber E, Shaffer A, Perry TE. Viral Myocarditis-Incidence, Diagnosis and Management. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2020;34(6):1591-1601. doi:10.1053/j.jvca.2019.12.052
[25] Bejiqi R, Retkoceri R, Maloku A, Mustafa A, Bejiqi H, Bejiqi R. The Diagnostic and Clinical Approach to Pediatric Myocarditis: A Review of the Current Literature. Open Access Maced J Med Sci. 2019;7(1):162-173. Published 2019 Jan 4. doi:10.3889/oamjms.2019.010
[26] Sharff KA, Dancoes DM, Longueil JL, Johnson ES, Lewis PF. Risk of myopericarditis following COVID-19 mRNA vaccination in a large integrated health system: A comparison of completeness and timeliness of two methods. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2022;31(8):921-925. doi:10.1002/pds.5439
[27] Choi S, Lee S, Seo JW, et al. Myocarditis-induced Sudden Death after BNT162b2 mRNA COVID-19 Vaccination in Korea: Case Report Focusing on Histopathological Findings. J Korean Med Sci. 2021;36(40):e286. Published 2021 Oct 18. doi:10.3346/jkms.2021.36.e286
[28] Myocarditis and pericarditis after COVID-19 vaccination: clinical management guidance for healthcare professionals. UK Health Security Agency. Te bereiken via: https://www.gov.uk/government/publications/myocarditis-and-pericarditis-after-covid-19-vaccination/myocarditis-and-pericarditis-after-covid-19-vaccination-guidance-for-healthcare-professionals
[29] Greulich S, Seitz A, Müller KAL, et al. Predictors of Mortality in Patients With Biopsy-Proven Viral Myocarditis: 10-Year Outcome Data. J Am Heart Assoc. 2020;9(16):e015351. doi:10.1161/JAHA.119.015351
[30] Bejiqi R, Retkoceri R, Maloku A, Mustafa A, Bejiqi H, Bejiqi R. The Diagnostic and Clinical Approach to Pediatric Myocarditis: A Review of the Current Literature. Open Access Maced J Med Sci. 2019;7(1):162-173. Published 2019 Jan 4. doi:10.3889/oamjms.2019.010
[31] S.R. Foerster, C.E. Canter. Contemporary etiology, outcomes, and therapy in pediatric myocarditis. Progress in Pediatric Cardiology. Volume 31, Issue 2, 2011. Pages 123-128,
ISSN 1058-9813 https://doi.org/10.1016/j.ppedcard.2011.02.010.
[32] Chua GT, Kwan MYW, Chui CSL, et al. Epidemiology of Acute Myocarditis/Pericarditis in Hong Kong Adolescents Following Comirnaty Vaccination. Clin Infect Dis. 2022;75(4):673-681. doi:10.1093/cid/ciab989
[33] Truong DT, Dionne A, Muniz JC, et al. Clinically Suspected Myocarditis Temporally Related to COVID-19 Vaccination in Adolescents and Young Adults: Suspected Myocarditis After COVID-19 Vaccination. Circulation. 2022;145(5):345-356. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056583
[34] Sorg AL, Hufnagel M, Doenhardt M, et al. Risk for severe outcomes of COVID-19 and PIMS-TS in children with SARS-CoV-2 infection in Germany. Eur J Pediatr. 2022;181(10):3635-3643. doi:10.1007/s00431-022-04587-5
[35] Choi YK, Moon JY, Kim J, et al. Postvaccination Multisystem Inflammatory Syndrome in Adult with No Evidence of Prior SARS-CoV-2 Infection. Emerg Infect Dis. 2022;28(2):411-414. doi:10.3201/eid2802.211938
[36] Nune A, Iyengar KP, Goddard C, Ahmed AE. Multisystem inflammatory syndrome in an adult following the SARS-CoV-2 vaccine (MIS-V). BMJ Case Rep. 2021;14(7):e243888. Published 2021 Jul 29. doi:10.1136/bcr-2021-243888
[37] Salzman MB, Huang CW, O’Brien CM, Castillo RD. Multisystem Inflammatory Syndrome after SARS-CoV-2 Infection and COVID-19 Vaccination. Emerg Infect Dis. 2021;27(7):1944-1948. doi:10.3201/eid2707.210594
[38] Grome HN, Threlkeld M, Threlkeld S, et al. Fatal Multisystem Inflammatory Syndrome in Adult after SARS-CoV-2 Natural Infection and COVID-19 Vaccination. Emerg Infect Dis. 2021;27(11):2914-2918. doi:10.3201/eid2711.211612
[39] Smith C, Odd D, Harwood R, et al. Deaths in children and young people in England after SARS-CoV-2 infection during the first pandemic year. Nat Med. 2022;28(1):185-192. doi:10.1038/s41591-021-01578-1
[40] Fleming DM, Pannell RS, Cross KW. Mortality in children from influenza and respiratory syncytial virus. J Epidemiol Community Health. 2005;59(7):586-590. doi:10.1136/jech.2004.026450
[41] Naasani I. Establishing the Pharmacokinetics of Genetic Vaccines is Essential for Maximising their Safety and Efficacy. Clin Pharmacokinet. 2022;61(7):921-927. doi:10.1007/s40262-022-01149-8
[42] Choi S, Lee S, Seo JW, et al. Myocarditis-induced Sudden Death after BNT162b2 mRNA COVID-19 Vaccination in Korea: Case Report Focusing on Histopathological Findings. J Korean Med Sci. 2021;36(40):e286. Published 2021 Oct 18. doi:10.3346/jkms.2021.36.e286
[43] Verma AK, Lavine KJ, Lin CY. Myocarditis after Covid-19 mRNA Vaccination. N Engl J Med. 2021;385(14):1332-1334. doi:10.1056/NEJMc2109975
[44] Kadwalwala M, Chadha B, Ortoleva J, Joyce M. Multimodality imaging and histopathology in a young man presenting with fulminant lymphocytic myocarditis and cardiogenic shock after mRNA-1273 vaccination. BMJ Case Rep. 2021;14(11):e246059. Published 2021 Nov 30. doi:10.1136/bcr-2021-246059
[45] Choi S, Lee S, Seo JW, et al. Myocarditis-induced Sudden Death after BNT162b2 mRNA COVID-19 Vaccination in Korea: Case Report Focusing on Histopathological Findings. J Korean Med Sci. 2021;36(40):e286. Published 2021 Oct 18. doi:10.3346/jkms.2021.36.e286
[46] Baumeier C, Aleshcheva G, Harms D, et al. Intramyocardial Inflammation after COVID-19 Vaccination: An Endomyocardial Biopsy-Proven Case Series. Int J Mol Sci. 2022;23(13):6940. Published 2022 Jun 22. doi:10.3390/ijms23136940
[47] From AM, Maleszewski JJ, Rihal CS. Current status of endomyocardial biopsy. Mayo Clin Proc. 2011;86(11):1095-1102. doi:10.4065/mcp.2011.0296
[48] Hoshino N, Yanase M, Ichiyasu T, et al. An autopsy case report of fulminant myocarditis: Following mRNA COVID-19 vaccination [published online ahead of print, 2022 Jul 4]. J Cardiol Cases. 2022;10.1016/j.jccase.2022.06.006. doi:10.1016/j.jccase.2022.06.006
[49] Pardi N, Hogan MJ, Porter FW, Weissman D. mRNA vaccines – a new era in vaccinology. Nat Rev Drug Discov. 2018;17(4):261-279. doi:10.1038/nrd.2017.243
[50] Naasani I. Establishing the Pharmacokinetics of Genetic Vaccines is Essential for Maximising their Safety and Efficacy. Clin Pharmacokinet. 2022;61(7):921-927. doi:10.1007/s40262-022-01149-8
[51] Barda N, Dagan N, Ben-Shlomo Y, et al. Safety of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine in a Nationwide Setting. N Engl J Med. 2021;385(12):1078-1090. doi:10.1056/NEJMoa2110475
[52] Singer ME, Taub IB, Kaelber DC. Risk of Myocarditis from COVID-19 Infection in People Under Age 20: A Population-Based Analysis. Preprint. medRxiv. 2022;2021.07.23.21260998. Published 2022 Mar 21. doi:10.1101/2021.07.23.21260998
[53] Sah P, Fitzpatrick MC, Zimmer CF, et al. Asymptomatic SARS-CoV-2 infection: A systematic review and meta-analysis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021;118(34):e2109229118. doi:10.1073/pnas.2109229118
[54] Schultheiss HP, Baumeier C, Aleshcheva G, Bock CT, Escher F. Viral Myocarditis-From Pathophysiology to Treatment. J Clin Med. 2021;10(22):5240. Published 2021 Nov 11. doi:10.3390/jcm10225240
[55] Singer ME, Taub IB, Kaelber DC. Risk of Myocarditis from COVID-19 Infection in People Under Age 20: A Population-Based Analysis. Preprint. medRxiv. 2022;2021.07.23.21260998. Published 2022 Mar 21. doi:10.1101/2021.07.23.21260998
[56] John Hopkins University Medicine – Coronavirus Resource Center. https://coronavirus.jhu.edu/data/cumulative-cases