Na mijn bespreking van het vaccin tegen het SARS-CoV-2 virus van Pfizer/BioNTech heb ik regelmatig de vraag gekregen of ik hetzelfde wilde doen voor het vaccin van Moderna. Dat zal ik in deze blog doen.
Voor een bespreking van de studie naar de werkzaamheid en veiligheid van het Pfizer/BioNTech vaccin verwijs ik u naar één van mijn eerdere blogs:
https://janbhommel.nl/het-pfizer-biontech-vaccin-tegen-het-sars-cov-2-virus/
De studie naar de werkzaamheid en veiligheid van het vaccin tegen SARS-CoV-2 van Moderna werd op 30 december gepubliceerd in de New England Journal of Medicine (NEJM).[1] Deze studie toont grote gelijkenissen met de studie naar de werkzaamheid en effectiviteit van het vaccin van Pfizer/BioNTech, maar toch zijn er ook een aantal verschillen. In zijn algemeenheid maakt de studie van Moderna een betere indruk dan de studie van Pfizer/BioNTech, zoals ik hieronder zal bespreken.
1. Samenvatting van de studie:
Ik begin met de abstract (samenvatting) van de studie omdat hier al de nodige belangrijke informatie te vinden is:
De techniek die gebruikt wordt bij dit vaccin van Moderna is dezelfde techniek als van het vaccin van Pfizer/BioNTech. Een stukje messenger-RNA (mRNA) dat codeert voor het spike-eiwit van het SARS-CoV-2 virus wordt in een vetbolletje van nano-partikeltjes gestopt. Nanopartikeltjes zijn er in vele soorten en maten, en worden onder andere gemaakt van vetten, eiwitten, polymeren, metalen, silica en koolstof. De term ‘nano’ slaat op de grootte van de deeltjes en zegt niets over het gebruikte materiaal. Voor gebruik in de geneeskunde zijn er nanopartikeltjes beschikbaar die gemaakt zijn van polymeren, eiwitten en vetten.[2]
In het specifieke geval van de mRNA vaccins van Pfizer/BioNTech en Moderna is het nanopartikeltje een vetbolletje dat dient als verpakking van het mRNA. Hiermee kan de barrière van de celmembraan van de lichaamseigen cellen door het mRNA gepasseerd worden. Op deze manier wordt het mRNA in de cel afgeleverd waar het zijn werk kan doen. Het nanopartikeltje is opgebouwd uit vetzuren – fosfolipiden – die zichzelf organiseren als een bolletje zodat de nanopartikeltjes oplosbaar zijn in water. Deze fosfolipiden vormen de buitenste laag in onderstaande illustratie. Een ander vetzuur met een positieve lading bindt en beschermt het mRNA en deze zijn als lichtblauwe bolletjes zichtbaar in de illustratie. Een derde component van het vetbolletje is cholesterol, dat het vetbolletje stabiliseert. Een laatste component van deze nanopartikeltjes is het poly-ethyleenglycol (PEG), dat de halfwaardetijd van het vetbolletje verlengt waardoor het minder snel uiteenvalt.[3] Uit dierexperimenteel onderzoek blijkt overigens dat deze nanopartikeltjes als ‘verpakkingsmateriaal’ nog een belangrijke functie hebben: ze zorgen ervoor dat verschillende typen cellen van het immuunsysteem afreizen naar de plaats waar ze zijn ingespoten.[4]
Van dit poly-ethyleenglycol bestaan meerdere soorten, aangeduid met een getal, zoals PEG2000 of PEG3350. Dit getal duidt het moleculairgewicht van het gebruikte PEG aan. In zowel het vaccin van Pfizer/BioNTech als ook in het vaccin van Moderna wordt PEG2000 als poly-ethyleenglycol toegepast. Het sterke vermoeden bestaat dat het deze component is die bij hiervoor gevoelige mensen heeft geleid tot anafylactische reacties. Hoe groot het risico is op een anafylactische reactie bij vaccinatie met de mRNA vaccins is niet precies bekend, maar voor het Pfizer/BioNTech vaccin wordt geschat dat de kans 1 op de 100.000 gevaccineerden is.[5] Deze kans is ongeveer 10x zo groot als voor klassieke vaccins. Het advies van de Centers of Disease Control (CDC) is dan ook dat mensen die eerder een anafylactische reactie hadden op een van de bestanddelen van deze mRNA vaccins niet gevaccineerd mogen worden. Het probleem is echter dat mensen dat vaak niet weten, en daarnaast werd minstens één geval gemeld van anafylaxie bij een 32-jarige vrouw uit Alaska die niet bekend was met welke vorm van allergie dan ook.
Dan het mRNA in het vaccin. Dit is het ‘werkzame’ bestanddeel van het vaccin. Het doel van een vaccin gebaseerd op de mRNA techniek is dat het mRNA gedurende enige tijd de eiwitproductie van eigen lichaamscellen overneemt en zo het spike-eiwit van het virus aanmaakt en op de eigen membraan zet, zoals ook het virus dit spike-eiwit op de membraan van de cel zet. De volgende vraag is welke cellen het vetbolletje, met daarin het mRNA, opnemen en uiteindelijk tot expressie brengen. Uit een onderzoek bij resusaapjes blijkt dat het vooral antigeenpresenterende cellen zijn die de nanopartikeltjes opnemen, en het mRNA tot expressie brengen. Dit gebeurt op de plaats van de injectie en in de lymfklieren waarop de injectieplaats draineert. Antigeen-presenterende cellen zijn cellen van het immuunsysteem die lichaamsvreemde eiwitten in kleine stukjes knippen (peptides) en boven op een klein torentje (MHC-complex) aan het immuunsysteem presenteren, zodat B-cellen en T-cellen eraan kunnen snuffelen om te beoordelen of het lichaamseigen of lichaamsvreemde stukjes eiwit zijn. Als de B-cellen en T-cellen deze peptiden herkennen als lichaamsvreemd wordt het immuunsysteem geactiveerd. In hoeverre ook andere lichaamscellen het mRNA-vaccin opnemen, en het mRNA tot expressie brengen is niet goed bekend, maar onderzoek in een diermodel met makaken toonde opname en expressie aan in spiercellen rondom de injectieplaats aan.
In divers voorlichtingsmateriaal wordt gesteld dat het mRNA in de vaccins van Pfizer/BioNTech gelijk is aan het lichaamseigen mRNA, en alleen daarom al geen nadelige effecten zou kunnen hebben. Dat is onjuist. Het mRNA in beide vaccins wordt op verschillende manieren aangepast zodat het stabieler is en minder snel wordt afgebroken. Bovendien worden de verschillende codons – de volgorde van drie opeenvolgende bouwsteentjes in het mRNA – geoptimaliseerd om cellen maximaal tot productie van het spike-eiwit aan te zetten. Op deze manier kan het spike-eiwit langer in de lichaamseigen cellen tot expressie worden gebracht en kan meer spike-eiwit worden geproduceerd. Dit heeft als doel om een maximale immuunrespons op te wekken. Voor zover bekend zijn van deze aanpassingen van mRNA geen nadelige gevolgen voor mensen beschreven, maar de ervaring met deze technieken in mensen is ook nog beperkt. Hieronder laat ik een overzicht zien welke strategieën toegepast kunnen worden om de afschrijving van het mRNA van het vaccin zo efficiënt mogelijk te laten verlopen.
In de abstract staat verder te lezen dat het gaat om een ‘prefusion stabilised full-length S-protein’. De term prefusion slaat op de vorm van het spike-eiwit. Op het moment dat het spike-eiwit van het SARS-CoV-2 virus aan de ACE2 receptor van menselijke cellen bindt ondergaat deze een vormverandering. Nu is het vanzelfsprekend de bedoeling dat het virus wordt herkend door het immuunsysteem vóórdat het aan onze cellen bindt en dus heeft men de genetische code van het mRNA in het vaccin zo aangepast dat het spike-eiwit niet meer van vorm kan veranderen.[6]
Wat ook uit de abstract blijkt is dat ook in deze studie, evenals in de studie naar het Pfizer/BioNTech vaccin, het om absoluut lage aantallen mensen gaat die na vaccinatie COVID-19 ontwikkelden. In de placebogroep werd slechts bij 185 mensen deze diagnose gesteld en in de gevaccineerde groep bij 11. Statistisch is dit – volgens de gebruikte statistische techniek – significant, maar het gaat in absolute zin slechts om 1,2% van de deelnemers in de placebogroep. Hoeveel mensen er in de gevaccineerde groep en in de placebogroep verdacht werden van COVID-19, maar deze diagnose niet kregen omdat de uitslag op de RT-PCR negatief was, valt niet uit het artikel op te maken. Ter vergelijking, in het Pfizer/BioNTech onderzoek bleek het om een veelvoud van mensen te gaan bij wie er de verdenking op COVID-19 bestond, maar een negatieve testuitslag hadden op de rtPCR. Of deze mensen een andere infectie onder de leden hadden, en om welke verwekkers het dan zou kunnen gaan, is niet bekend.[7] De uitslag van de RT-PCR moet dan ook opnieuw de scherprechter zijn geweest in het onderzoek van Pfizer/BioNTech, die bepaalde of mensen al of niet gediagnosticeerd werden met COVID-19, en hetzelfde geldt voor het onderzoek van Moderna. De diagnose werd gesteld als er een positieve testuitslag was op de rtPCR.
Hoewel nog steeds niet exact bekend is wat de sensitiviteit van de rtPCR op SARS-CoV-2 is in de verschillende onderzoekssettings, wordt deze in de literatuur geschat op ongeveer 60-70%.[8] Verder is door voortschrijdend inzicht duidelijk geworden dat de periode dat mensen positief testen op een viruskweek – als gouden standaard voor het aantonen van intacte virusdeeltjes – beperkt is tot 9 à 10 dagen, maar dat de periode dat de rtPCR positieve uitslagen blijft genereren veel langer is. In het uiterste geval kon de rtPCR nog tot 83 dagen na het ontstaan van klachten positieve uitslagen geven, en gemiddeld bleef de test drie weken na ontstaan van klachten positieve uitslagen genereren.[9] In hoeverre deze suboptimale testkenmerken van de RT-PCR bijgedragen hebben aan eventuele misclassificatie van COVID-19 valt niet uit het onderzoek op te maken. Normaal gesproken zou een dergelijke misclassificatie beide groepen in gelijke mate beïnvloeden, ware het niet dat de mensen in de gevaccineerde groep een ‘educated guess’ konden maken in welke groep ze zaten door het optreden van (niet zelden forse) bijwerkingen. Het is mogelijk dat hierdoor de rapportage van klachten verschilt tussen de gevaccineerde groep en de placebogroep en dit de resultaten heeft vertekend. Ook is het mogelijk dat mensen klachten en symptomen hadden die verdacht waren voor COVID19 en tevens een positieve testuitslag hadden, maar in werkelijkheid een andere onderliggende infectie hadden. Voor zover uit het artikel en het onderzoeksprotocol valt op te maken, werd bij deze mensen geen PCR verricht op een ‘respiratoir panel’ van andere mogelijke virale luchtweginfecties, en dit blijft dan ook een mogelijkheid om rekening mee te houden.
2. Methoden
Ook in de studie van Moderna was het de producent die primair verantwoordelijk was voor de opzet van de studie, de keuze van de studielocaties, het monitoren van de studie, de analyse van de data en het schrijven van het uiteindelijke artikel. Dit gebeurde echter wel in samenwerking met de Biomedical Advanced Research and Development Authority van de U.S. Department of Health & Human Services en de National Institute of Allergy and Infectious Diseases van de National Institute of Health. Mijns inziens is dit mogelijk de oorzaak dat deze studie in vergelijking met het onderzoek naar het vaccin van Pfizer/BioNTech een betere opzet heeft.
Dit is het overzicht van de studie: In totaal werden 15210 mensen ingedeeld in de placebogroep, waarvan uiteindelijk 14617 mensen beide prikken kregen. 15208 mensen werden ingedeeld in de groep die gevaccineerd zou worden, en uiteindelijk kregen 14711 mensen in deze groep de voorgeschreven twee doses van het vaccin. Verder bleven gedurende de studie de groepen goed in balans: In de placebogroep bleken achteraf 572 mensen positief te testen op SARS-CoV-2 ten tijde van de eerste prik of men beschikte niet over deze gegevens, in de gevaccineerde groep waren dit 631 mensen. In de placebogroep waren er 154 mensen die de 2e prik nog niet gehad hadden ten tijde van de interimanalyse, in de gevaccineerde groep waren dit er 138. Verder werd bij 69 mensen in de placebogroep een besmetting met SARS-CoV-2 vastgesteld tussen de 1e en de 2e prik, in de gevaccineerde groep waren dat 45 mensen. Overigens was de periode tussen de twee prikken in dit onderzoek vier weken, waar dit bij het Pfizer/BioNTech twee weken was. Dat kan een belangrijk verschil zijn in een pandemie waarin het aantal besmettingen hoog is en er een redelijke kans is dat mensen in deze tussenliggende vier weken besmet raken.
Hoewel ook in deze studie het vooraf statistisch bepaalde primaire eindpunt van de studie werd bereikt ten tijde van de eerste interim-analyse, waarvan de resultaten in deze studie worden beschreven, is evenals in het Pfizer/BioNTech onderzoek de totale duur van de studie in principe twee jaar. De mediane duur van de follow-up van de deelnemers ten tijde van deze interimanalyse was 64 dagen, met een minimale follow-up van 0 dagen en de maximale follow-up 97 dagen. Voor deelnemers aan deze studie in de adolescente leeftijd – mensen die een levensverwachting hebben van minstens 60 of 70 jaar – is dit een erg korte periode om eventuele nadelige lange-termijn gevolgen goed te kunnen beoordelen, zeker als men in aanmerking neemt dat het gaat om een techniek van vaccineren die nog nooit eerder op een zo grote schaal werd toegepast.
Zoals al gezegd, hoewel het primaire eindpunt statistisch significant was, is de analyse gebaseerd op slechts 196 mensen bij wie de diagnose ‘COVID-19’ werd gesteld, waarvan 185 gevallen met COVID-19 in de placebogroep zaten en 11 mensen in de gevaccineerde groep. Het vooraf gespecificeerde statistische primaire eindpunt ging uit van 151 mensen met COVID-19, zodat de studie een power zou hebben van 90% om een relatieve vermindering van 60% aan te tonen van de kans op het doormaken van COVID-19 in de gevaccineerde groep, ten opzichte van de placebogroep. De power van een studie is feitelijk de kans dat de studie een effect vindt als dat effect er in werkelijkheid ook is. De studie rapporteert op basis van deze 196 mensen met COVID-19, een veel grotere vermindering van de kans op het doormaken van COVID-19 in de gevaccineerde groep, in de orde van grootte van 95%. Ook dit is een relatieve risicovermindering en geen absolute risicovermindering, naar analogie met de gerapporteerde risicovermindering van 90% in het onderzoek van Pfizer/BioNTech.
3. Inclusiecriteria van dit onderzoek:
Een belangrijke vraag is natuurlijk wie er wel en vooral wie er niet mochten deelnemen aan het onderzoek. Deze inclusiecriteria voor deze studie ontleen ik aan het studieprotocol van dit onderzoek.[10]
4. Exclusiecriteria van dit onderzoek:
Belangrijker is om te weten wie van deelname aan de studie werd uitgesloten: Ik som hieronder de belangrijkste groepen op:
- Zwangeren en vrouwen die borstvoeding gaven.
- Mensen met een ‘allergische constitutie’, enerzijds gedefinieerd als mensen met een anafylactische reactie in de voorgeschiedenis. Echter, ook als mensen urticaria (galbulten) als allergische reactie ontwikkelden, was dit al voldoende om niet deel te mogen nemen aan deze studie.
- Mensen met een ‘immuundeficiëntie’, waarbij ook het doormaken van recidiverende infecties al voldoende reden was om niet aan de studie deel te mogen nemen. Ook mensen met een anatomische of functionele asplenie (mensen bij wie de milt niet meer werkt of niet meer aanwezig is) mochten niet deelnemen aan het onderzoek.
- Mensen die systemische immuunsuppressiva gebruikten (geneesmiddelen die de werking van het immuunsysteem onderdrukken) en mensen met auto-immuunaandoeningen die immuunmodulerende medicatie gebruikten (geneesmiddelen die de werking van het immuunsysteem veranderen) mochten evenmin deelnemen aan de studie. Men kan hierbij denken aan mensen met reuma of multiple sclerose die ‘biologicals’ gebruiken, zoals rituximab (MabThera)of natalizumab (Tysabri). Verder werden ook alle mensen met kanker die behandeld werden met chemotherapie uitgesloten.
Vanuit het oogpunt van de onderzoekers valt goed te begrijpen dat men deze patiëntencategorieën uitsloot van deelname aan het onderzoek, om de kans op onvoldoende werkzaamheid of ernstige bijwerkingen van het vaccin zo veel mogelijk te beperken, maar dit heeft wel gevolgen voor de toepasbaarheid van het vaccin bij deze mensen. Noch over de werkzaamheid, noch over de veiligheid van dit vaccin kan men bij deze mensen betrouwbare uitspraken doen.
5. Kenmerken van de deelnemers:
De deelnemers aan de studie worden vervolgens gestratificeerd (verdeelt) in drie groepen:
- Mensen tussen de 18 en 65 jaar zonder verhoogd risico op een ernstig verlopende COVID-19.
- Mensen tussen de 18 en 65 jaar mèt een verhoogd risico op een ernstig verlopende COVID-19.
- Mensen van 65 jaar en ouder.
Naar mijn mening is dit een betere opzet dan in de studie van Pfizer/BioNTech. Dit omdat de onderzoekers een poging doen om de werkzaamheid en veiligheid van het vaccin voor mensen met een verhoogd risico op een ernstig verlopende COVID-19 – groep 2 en 3 – afzonderlijk in kaart te brengen.
Welke kenmerken de deelnemers aan het onderzoek hadden is terug te vinden in de ‘supplementary appendix’ bij dit artikel.[11] De range van de leeftijden in de verschillende groepen doet mij de wenkbrauwen fronsen, omdat het mijns inziens toch niet zo heel moeilijk moet zijn om goed op het identiteitsbewijs van mensen te kijken om te zien hoe oud ze zijn.
Verder zijn er nog een aantal kenmerken die van belang zijn om te beoordelen wat het profiel van de deelnemers aan deze studie is.
- De verdeling van de leeftijdscategorieën van de deelnemers van 65 jaar en ouder.
- De frequentie en ernst van de co-morbiditeit (onderliggende aandoeningen) in de leeftijdsgroep van 65 jaar en ouder.
- Hoeveel van deze mensen in een verpleeghuis wonen.
Ook deze gegevens ontleen ik aan de supplementary appendix van de studie:
Van de deelnemers was een minderheid 65 jaar of ouder, in totaal was dit 24,8% van de onderzoeksgroep. De groep deelnemers van 65 tot en met 74 jaar vormde 20,2% van de onderzoeksgroep en 4,3% van de groep deelnemers viel in de leeftijdsgroep van 75 tot en met 84 jaar. Slechts 0,3% van de onderzoeksgroep werd gevormd door mensen van 85 jaar en ouder. Meer van 75% van de deelnemers betreft dus mensen die een relatief laag risico hebben op een ernstig verloop van COVID-19, een overall Infection Fatality Rate hebben van ruim onder de 1%[12] en waarschijnlijk over een intact immuunsysteem beschikken. Verder zijn er slechts 62 deelnemers aan het onderzoek die in een verpleeghuis verblijven of in een ‘assisted care facility’, in totaal 0,2% van het aantal deelnemers.
Als men de mate van comorbiditeit van de 65-plussers die deelnamen aan het onderzoek ziet (onderliggende aandoeningen – rood omlijnd) denk ik dat men mag stellen dat het hier niet om een ongeselecteerde steekproef gaat van mensen van 65 jaar en ouder. Het waren de relatief gezonde 65-plussers die deelnamen aan het onderzoek, en deze zijn niet representatief voor deze leeftijdsgroep in de Nederlandse bevolking. De groep 65-plussers in deze studie zijn in ieder geval niet representatief voor de kwetsbare groep van bewoners van verpleeg- en verzorgingshuizen die nu massaal worden gevaccineerd met dit Moderna-vaccin. Het gaat dan vaak om ouderen met meerdere onderliggende aandoeningen, zoals cognitieve stoornissen en dementie, een verhoogd valrisico, ernstige osteoporose, nierfunctiestoornissen, cardiovasculair lijden, een verhoogd valrisico en wat al niet meer zij. Dat de gezondheidsraad stelt dat het Moderna vaccin bij ouderen zeer effectief is, op basis van de resultaten van deze studie bij relatief gezonde 65-plussers, kan niet één op één vertaald worden naar deze categorie mensen. Ik kom hier bij de resultaten van de studie nog op terug.
6. De uitkomstmaat:
De primaire uitkomstmaat om de werkzaamheid van het Moderna vaccin te beoordelen was het aantal mensen met de diagnose COVID19 in de beide groepen. Evenals in de studie van Pfizer/BioNTech is het dan ook van groot belang om te beoordelen hoe hier de diagnose COVID-19 werd gedefinieerd. Mijns inziens is de definitie die de onderzoekers in deze studie gebruiken beter dan die in de studie van Pfizer/BioNTech. In deze studie zijn, in plaats van slechts één symptoom in het onderzoek van Pfizer/BioNTech (in combinatie met een positieve uitslag op de rtPCR), minstens drie symptomen vereist, of twee symptomen in combinatie met een afwijkende X-thorax. Hiermee worden meer eisen gesteld aan de diagnose COVID-19, en gaat het waarschijnlijk om meer klinisch relevante uitingen van de ziekte. Hoewel het ook in deze studie gaat om subjectieve klachten, die zich niet eenvoudig laten kwantificeren, is men in deze studie behoudender bij het stellen van de diagnose COVID-19, en is de kans mijns inziens groter dat deze mensen klinisch ziek waren.
Om de diagnose COVID-19 te mogen stellen moest er sprake zijn van tenminste twee van de volgende symptomen: koorts >38 graden Celsius, koude rillingen, spierpijn, hoofdpijn, keelpijn of nieuw ontstaan verlies van reuk of smaak. Daarnaast moest er sprake zijn van één van de volgende symptomen: kortademigheid, moeite met ademhalen, hoesten; óf er moest sprake zijn van een afwijkende thoraxfoto, óf een klinische verdenking op een longontsteking. Hoewel de definitie van COVID-19 in dit onderzoek mijns inziens behoudender en relevanter voor de dagelijkse praktijk is, in vergelijking met de definitie die in het onderzoek van Pfizer/BioNTech werd gebruikt, gaat het ook hier voor een groot deel om subjectieve symptomen die een schaal kennen van bijzonder mild tot hevig. Ook bij dit onderzoek is het dan ook de vraag hoe relevant de uitkomstmaat ‘COVID-19’ is, als het bij een groot deel van de deelnemers om een influenza-achtig beeld gaat waarvan ze vlot en restloos herstellen, zoals voor het overgrote deel van de bevolking geldt.
7. De resultaten:
Met deze opmerkingen blijkt dat het mRNA-vaccin van Moderna goed te werken, ook al is de absolute risicoreductie nog laag, veroorzaakt doordat er in absolute zin erg weinig gevallen van COVID-19 waren:
Men ziet in deze grafiek keurig vanaf de toediening van de 2e prik de lijn van de placebogroep afbuigen van de gevaccineerde groep. Daar moet wel bij vermeld worden dat dit een erg gunstige weergave van de resultaten is, omdat in deze grafiek niet de bijwerkingen worden weergegeven van de vaccinatie zelf en deze in de grafiek buiten beschouwing blijven. Bij een objectieve beoordeling moet men echter de klachten en symptomen van de vaccinatie zelf direct vergelijken met de klachten en symptomen veroorzaakt door het doormaken van de infectie zelf. Men mag er niet op voorhand van uitgaan dat de bijwerkingen van het vaccin mild en voorbijgaand zijn, en de eventuele klachten en symptomen van de COVID-19 niet. In deze studie is dit gegeven overigens minder storend dan in het onderzoek van Pfizer/BioNTech omdat, zoals al gezegd, de definitie van COVID-19 in dit onderzoek conservatiever is, en de mensen die COVID-19 doormaakten gemiddeld genomen waarschijnlijk zieker waren dan de proefpersonen in het onderzoek van Pfizer/BioNTech.
Overigens ziet men in de rood omlijnde vakken onder de grafiek het aantal personen ‘at-risk’ voor COVID-19 met een toenemende onderzoeksduur erg snel dalen. Dit is direct het gevolg van de korte duur van het onderzoek. Er zijn simpelweg nog erg weinig mensen die voor langere tijd zijn gevolgd, hetgeen natuurlijk te verwachten is voor een interim-analyse na twee maanden.
Zoals uit de studie blijkt is de werkzaamheid van het vaccin een relatieve vermindering van 95% op het doormaken van COVID-19. De absolute risicoreductie, die gezien de korte duur van de studie per definitie veel minder indrukwekkend moet zijn, wordt in het artikel niet genoemd, maar kan wel berekend worden uit de beschikbare gegevens. De incidentie van COVID-19 per 1000 persoonsjaren bedraagt 56,5 voor de placebogroep en 3,3 in de gevaccineerde groep. De absolute risicoreductie is dan ook 56,5-3,3 = 53,2 per 1000 levensjaren. Echter, omgerekend naar de absolute risicoreductie voor de studieduur van twee maanden is dit slechts 0,053/6 x 100 = 0,88%. Bij een onveranderde effectiviteit zal deze absolute risicoreductie naar alle waarschijnlijkheid stijgen, maar of het vaccin in het verloop van de tijd onveranderd effectief blijft is tot op heden nog een open vraag. Bovendien weten we dat het overgrote deel van de mensen slechts milde of geen symptomen krijgt van SARS-CoV-2, en de absolute risicoreductie dus niet groot kán zijn. Als iemand op voorhand al een (erg) lage kans heeft om ernstig ziek te worden of te overlijden aan COVID19 maakt vaccinatie die kans wellicht nog lager, maar het blijft in beide gevallen een (erg) lage kans.
Als men dan de werkzaamheid in de verschillende subgroepen in ogenschouw neemt blijkt dat het vaccin van Moderna voor alle vooraf gedefinieerde groepen effectief is. Toch zijn er duidelijke verschillen. De werkzaamheid is in de groep 65-plussers consequent lager, ongeacht of ze onderliggende aandoeningen hebben of niet. Dit is een bekend fenomeen, en is het gevolg van de normale veroudering van het immuunsysteem. Ook van vaccinatie tegen influenza is bekend dat de werkzaamheid van het vaccin sterk afneemt met het toenemen van de leeftijd.[13] Ook de werkzaamheid bij mensen met onderliggende aandoeningen lijkt enigszins lager te liggen. Als men daarbij in ogenschouw neemt dat het hier, in vergelijking met bewoners van verpleeg- en verzorgingstehuizen in Nederland, om een weinig representatieve en relatief gezonde groep 65-plussers gaat, vrees ik dat de werkelijke werkzaamheid onder zeer oude mensen en mensen met multipele onderliggende aandoeningen wel eens fors lager zou kunnen zijn.
Wat natuurlijk de meest relevante vraag is in hoeverre het vaccin van Moderna beschermt tegen ernstig COVID-19. En natuurlijk is het ook hier belangrijk om te weten hoe een ernstig COVID-19 in de studie wordt gedefinieerd.
Men kan daarbij opmerken dat ook de definitie voor ‘ernstig COVID-19’ enigszins ruim genomen is, maar desondanks gaat het om objectieve klinische maten die ook in de dagelijkse praktijk veel gebruikt worden om de ernst van de ziekte in te schatten. Volgens deze definitie waren er 30 mensen met ernstig COVID-19 die allemaal in de placebogroep zaten, en niet één in de gevaccineerde groep. Dit is een relevante en overtuigende uitkomst, en hoewel ook dit in absolute zin nog lage getallen zijn, noopt dit tot voorzichtig optimisme.
Verder is het natuurlijk uitermate relevant om te weten of er onderscheidende kenmerken zijn van mensen die een ernstig COVID-19 doormaken. Hiervoor moet men opnieuw de appendix van dit artikel raadplegen:
Dat men de definitie voor ernstig COVID-19 enigszins ruim genomen heeft, mag blijken uit het feit dat deze tabel laat zien dat slechts 2 van deze 30 mensen opgenomen moest worden op de intensive care. Bovendien overleed slechts één van hen. Verder werd slechts bij 6 van de 30 mensen een respiratoire insufficiëntie vastgesteld, die blijkbaar bij 4 zo mild was dat invasieve beademing niet nodig was. Ook was bij er bij 28 van de 30 mensen sprake van een zuurstofsaturatie lager dan 93%, iets dat bij chronische longpatiënten relatief snel ontstaat, en bovendien ook niet de meest relevante maat is om de ernst van de ziekte betrouwbaar in te schatten.
Wat belangrijk is om te constateren is dat 10 van de 30 mensen tot de groep van 65-plussers behoort, hetgeen geen grote afwijking is van het percentage 65-plussers (24,8%) in de studie, wederom een aanwijzing dat het om een relatief gezonde groep 65-plussers gaat, gezien het gegeven dat de Infection Fatality Rate boven de 65 jaar sterk stijgt. Wellicht nog belangrijker om vast te stellen is dat 20 van de 30 mensen met ernstig COVID-19 een onderliggende aandoening hadden, waarbij ik het vermoeden heb dat dit voor een groot deel mensen waren met een onderliggende longaandoening omdat die mensen het snelst een lage zuurstofsaturatie hebben, en het laatste het meest frequente symptoom blijkt te zijn van een ernstig COVID-19. Dit kan ik echter niet uit de cijfers destilleren, omdat niet voor elk van deze 30 personen terug te vinden is wie welke onderliggende aandoening had. Ook valt niet uit de cijfers op te maken welke van deze 20 mensen tot de groep van de 65-plussers behoort.
Zoals ik hierboven al betoogd heb, moeten ook de bijwerkingen van het Moderna-vaccin meegewogen worden in het uiteindelijke oordeel. Die zijn er, en in een klein deel van de gevallen zijn die bijwerkingen ernstig te noemen, en dan vooral na de 2e prik: pijn ter plaatse van de injectie, hoofdpijn, vermoeidheid, spier- en gewrichtspijn zijn het meest opvallend.
7. Samenvatting:
De resultaten van deze studie zijn op het eerste gezicht hoopvol, als men de klinisch relevante vraagstellingen in ogenschouw neemt. De eerste vraag is natuurlijk of het Moderna-vaccin in staat is om ziekenhuisopname, opname op de intensive care en sterfte te verminderen. De eerste resultaten lijken erop te wijzen dat dit vaccin daar inderdaad toe in staat is, vooral in het voorkomen van ernstig COVID-19, al zijn de gegevens nog summier. Of het vaccin ook in staat is om de keten van transmissie te doorbreken, is een vraag die met deze studie over de effectiviteit van Moderna niet beantwoord kan worden.
Er zijn een aantal sterke punten van deze studie zoals ik die benoemd heb: er is een betere en meer conservatieve definitie van patiënten met COVID-19, in vergelijking met het onderzoek van Pfizer/BioNTech, die waarschijnlijk meer zieke patiënten definieert, al blijft er een zekere mate van subjectiviteit bestaan bij het stellen van de diagnose COVID-19. Een ander sterk punt is dat men getracht heeft in kaart te brengen hoe ziek deze mensen waren, zoals in de appendix van de studie terug te vinden is. Uit deze tabel zou men de voorzichtige conclusie kunnen trekken dat er niet alleen minder mensen in de gevaccineerde groep ziek werden maar dat ze door de bank genomen ook minder ziek werden.
Het blijft echter een groot punt van zorg dat de kwetsbare ouderen met veel onderliggende aandoeningen ook in dit onderzoek, evenals in het onderzoek van Pfizer/BioNTech, feitelijk niet of nauwelijks vertegenwoordigd zijn, en dat men over de werkzaamheid en veiligheid van het vaccin in deze groep geen betrouwbare uitspraken kan doen. En dat terwijl het juist deze mensen zijn die de grootste kans hebben om ernstig ziek te worden en te sterven aan COVID-19. Ook voor de grote groep mensen met auto-immuunaandoeningen, mensen die immuunsuppressiva of immuunmodulantia gebruiken, en voor mensen die wegens maligniteiten chemotherapeutische behandeling ondergaan, weten we niet of dit Moderna-vaccin veilig en effectief is. En ook voor die mensen is het bijzonder aannemelijk dat zij een verhoogd risico hebben op ernstig ziek worden of overlijden ten gevolge van COVID-19.
In de bespreking en de conclusie van de studie zijn de auteurs duidelijk terughoudender in hun uitspraken in vergelijking met de auteurs van de studie van Pfizer/BioNTech. Zo stellen ze duidelijk dat er niets bekend is over de kans op een ‘vaccine-induced enhancement’ door blootstelling aan SARS-CoV-2 na vaccinatie met het Moderna vaccin, in tegenstelling tot de auteurs van de studie van Pfizer/BioNTech die dit benoemen als een ’theoretisch risico’, mijns ziens een uitermate voorbarige uitspraak, gezien de laagfrequente mate van blootstelling aan SARS-CoV-2 na vaccinatie in deze beide studies.
Ook wijzen de auteurs op de niet te verwaarlozen systemische bijwerkingen bij 50% van de gevaccineerde personen, waaronder een deel ernstig, zoals ik bovenstaand ook heb aangestipt. Overigens is de mate van bijwerkingen lager in de groep 65-plussers, maar het verschil is niet bijster groot. Als gezegd, deze bijwerkingen zijn niet terug te vinden in de grafieken die de werkzaamheid van het vaccin laten zien, maar zijn wel degelijk van belang bij het bepalen van voor- en nadelen van het vaccin, zeker in de groep van gezonde jonge mensen. Deze groep mensen heeft een bijzonder lage kans op een ernstig verlopende COVID-19 en een nog lagere kans op overlijden ten gevolge van COVID-19, en deze leeftijdsgroepen hebben een zó goede prognose bij het doormaken van een infectie met SARS-CoV-2 dat een vaccin hier met de beste wil ter wereld niets aan toe te voegen heeft. Dit is des te belangrijker omdat zij de langste levensverwachting hebben en dus het meest ‘at risk’ zijn om de nadelige gevolgen te ondervinden van onvoorziene bijwerkingen op de lange-termijn. Dit is iets dat dan ook in een ‘informed consent’ goed besproken zou moeten worden.
Verder wijzen de auteurs ook op de korte follow-up van de studie, en het feit dat ouderen (sterk) ondervertegenwoordigd waren in de studie:
Maar misschien wel het allerbelangrijkste is dat de auteurs benoemen dat we niet weten hoelang het Moderna vaccin bescherming zal bieden. Dit geldt in onverminderde mate voor het vaccin van Pfizer/BioNTech.
En in dit opzicht gaan de ontwikkelingen snel: Zoals men kon verwachten laat ook het SARS-CoV-2-virus een normale evolutie van een RNA-virus zien, met de ontwikkeling van vele varianten. Een virus muteert volledig willekeurig, en het is de selectiedruk die maakt dat bepaalde varianten een ‘overlevingsvoordeel’ hebben. Dat het SARS-CoV-2 virus beschikt een ‘proofreading’ mechanisme, en dus minder fouten maakt bij het kopiëren van het virale RNA doet daar niets aan af.[14] Varianten van het virus die gemakkelijker overdraagbaar blijken, zijn dan ook altijd in het voordeel.
Toch was het de veronderstelling dat het SARS-CoV-2 virus minder snel muteert voor sommige experts de aanleiding om te stellen dat SARS-CoV-2 zich niet gemakkelijk zou kunnen aanpassen, en niet in staat zou zijn om aan de door vaccins geïnduceerde immuniteit te ontsnappen. Het is mijns inziens een uiting van de zelfoverschatting van het eigen wetenschappelijk kennen en kunnen, en een ontstellende onderschatting hoe complex en weinig voorspelbaar natuurlijke fenomenen kunnen zijn. Ook hield men blijkbaar geen rekening met het gegeven dat het virus zich tot in de verste uithoeken van de wereld heeft verspreid en alleen daarom al in absolute zin uitermate veel varianten kan genereren.
In een ingezonden brief in de New England Journal of Medicine in november 2020 werd beschreven hoe het SARS-CoV-2-virus persisteerde en razendsnel evolueerde in een immuungecompromitteerde patiënt, en meerdere deleties en mutaties liet zien, voor het merendeel in de immunologisch belangrijke epitopen van het spike-eiwit en het receptor binding domain.[15] In een elegant uitgevoerde experimentele laboratoriumstudie bleek het SARS-CoV-2-virus in ruim tachtig dagen met slechts één mutatie, één insertie en één deletie volledig ongevoelig te worden voor de sterkst neutraliserende antistoffen uit een groep van 20 mensen die de infectie met het SARS-CoV-2 virus hadden doorgemaakt.[16] Daarbij ontwikkelde het virus dezelfde E484K mutatie als de ‘Zuid-Afrikaanse variant’. In een andere prospectieve ‘mapping study’ lieten onderzoekers zien welke potentiële mutaties het virus nog tot zijn beschikking heeft om neutraliserende antilichamen te ontwijken, en lieten tevens zien dat een aantal van deze mutaties al in lage frequentie in de populatie circuleren.[17]
Het bewijs dat het virus zich snel aanpast aan de selectiedruk blijft niet beperkt tot laboratoriumstudies. Zeer recent werd in een pre-print studie een 29-jarige en immuuncompetente patiënte beschreven die in het voorjaar een infectie doormaakte met een B1-variant en na negen maanden opnieuw ziek werd van de Brazilaanse P1-variant. In beide gevallen overleefde ze de infectie overigens zonder ernstige ziek te worden(12).[18] Een 78-jarige man uit Groot-Brittannie, met meerdere onderliggende aandoeningen waaronder nierfalen en diabetes mellitus, maakte in april 2020 een milde ziekteperiode met koorts door op basis van een infectie met de B.1.1.7 variant, en werd na 8 maanden opnieuw ziek, nu zeer ernstig, op basis van een infectie met de B.2 variant van het SARS-CoV-2 virus.[19] Inmiddels zijn er nog enkele gevallen beschreven waarbij mensen een tweede ziekteperiode van COVID-19 doormaakten op basis van een infectie met een nieuwe variant. Het is voor deskundigen blijkbaar aanleiding om te zeggen dat daarmee groepsimmuniteit op basis het doormaken van de infectie met het SARS-CoV-2-virus zelf een illusie is.[20] Vreemd genoeg zeggen diezelfde deskundigen dat dit wel door middel van vaccinatie bereikt zou kunnen worden, terwijl het op voorhand bepaald niet vanzelfsprekend is dat vaccinatie tot een completere en krachtiger reactie van het immuunsysteem leidt dan het doormaken van de infectie zelf.
Ondertussen proberen de diverse vaccinproducenten ons gerust te stellen met de verzekering dat hun vaccin ook beschermd tegen deze nieuwe varianten van het SARS-CoV-2 virus, waarvan we overigens nog maar het topje kennen, aangezien slechts van een klein deel van de besmettingen de volgorde van het RNA van het virus in kaart wordt gebracht (sequencen) wordt om te bepalen om welke variant het gaat. Deze geruststelling van de vaccinproducenten is gebaseerd op serologische studies met sera van maximaal enkele tientallen gevaccineerde mensen[21] en apen[22]. Daarbij wordt gekeken naar neutraliserende antilichamen opgewekt door de vaccinatie. En vanzelfsprekend is dit natuurlijk nog maar kort na de vaccinatie, waarbij zelfs op dat moment al een daling van de titers van deze neutraliserende antilichamen werd gezien tegen de nieuwe varianten ten opzichte van het wild-type virus[23], die als niet relevant wordt afgedaan voor de werkzaamheid van de gevonden antilichamen. Of dit effect behouden blijft is echter niet bekend, en hoe een dalende titer van neutraliserende antilichamen bij een re-infectie met een nieuwe virusvariant zich verhoudt tot de kans op een ‘antibody dependent enhancement’ is evenmin bekend. En hoewel tot op de dag van vandaag deze vragen onbeantwoord blijven, worden wekelijk vele miljoenen mensen gevaccineerd met deze nieuwe vaccins. Blijkbaar zijn toch ook de vaccinproducenten er zelf niet helemaal gerust op dat hun vaccins ook op de langere termijn dezelfde werkzaamheid laten zien, aangezien Moderna al een trial aangekondigd heeft waarin men een derde dosis van het klassieke vaccin toedient, of een aangepast vaccin specifiek gericht tegen de Zuid-Afrikaanse variant.[24]
Gezien de huidige enorme problemen met de productie, distributie en toediening van de huidige vaccins vraag ik mij af in hoeverre zuiver wetenschappelijke argumenten de basis waren voor het al vroeg genomen politieke besluit dat alleen een vaccin deze pandemie zou kunnen beëindigen. Dit is des te pregnanter als men zich realiseert dat het gaat om een virusinfectie die voor het overgrote deel van de gezonde populatie een bijzonder kleine kans geeft op ernstige ziekte of overlijden. Of deze vaccins op de langere termijn bescherming bieden tegen COVID19 is onbekend, en of deze vaccins bescherming bieden tegen nieuwe varianten evenmin. En dat terwijl we weten dat een nauw verwant huis-tuin-en-keuken coronavirus HCoV-229E eveneens relatief snel diverse varianten ontwikkeld, die ongevoelig zijn voor sera van mensen die de infectie hebben doorgemaakt en mensen na kortere of langere tijd opnieuw geïnfecteerd raken met dit coronavirus. Bovendien is ook de vraag of een re-infectie met een variant na vaccinatie tegen het wild-type spike-proteïne alsnog een hogere kans geeft op een antibody-dependent enhancement van de ziekte, zoals we dat zo goed kennen van Dengue kennen. En terwijl deze en vele andere vragen nog onbeantwoord zijn, worden massaal vele miljoenen mensen gevaccineerd waarbij er geen weg terug meer is, als blijkt dat de werkzaamheid en veiligheid toch minder ideaal blijken te zijn dan ons nu wordt voorgespiegeld.
Ik hoop wederom dat het mijn pessimisme en niet mijn realisme is die mij doen denken dat het niet de wetenschappelijke argumenten waren om voor deze strategie te kiezen, maar zuiver politieke en commerciële motieven, versterkt door een overmaat aan zelfvertrouwen in de eigen kennis en kunde, en een tekort aan bescheidenheid en terughoudendheid bij vele vermeende deskundigen. Dat in de wetenschap dat er nog nooit een effectief vaccin werd ontwikkeld voor een respiratoir overgedragen RNA-virus, en nu vele beleidsmakers, bestuurders en politici – volstrekt niet gehinderd door zelfs maar de minste kennis van zaken – roepen dat het doel Zero-COVID zou moeten zijn.
Ik hoop maar dat dit massale vaccinatie-experiment goed afloopt. Maar ik ben er allerminst gerust op.
[1] Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine. N Engl J Med 2021; 384:403-416
[2] Wolfram, Joy et al. “Safety of Nanoparticles in Medicine.” Current drug targets vol. 16,14 (2015): 1671-81. doi:10.2174/1389450115666140804124808
[3] Pardi, N., Hogan, M., Porter, F. et al. mRNA vaccines — a new era in vaccinology. Nat Rev Drug Discov 17, 261–279 (2018). https://doi.org/10.1038/nrd.2017.243
[4] Liang F, Lindgren G, Lin A, et al. Efficient Targeting and Activation of Antigen-Presenting Cells In Vivo after Modified mRNA Vaccine Administration in Rhesus Macaques. Mol Ther. 2017;25(12):2635-2647. doi:10.1016/j.ymthe.2017.08.006
[5] Maintaining Safety with SARS-CoV-2 Vaccines. N Engl J Med 2021; 384:643-649
DOI: 10.1056/NEJMra2035343
[6] Kirchdoerfer, R.N., Wang, N., Pallesen, J. et al. Stabilized coronavirus spikes are resistant to conformational changes induced by receptor recognition or proteolysis. Sci Rep 8, 15701 (2018). https://doi.org/10.1038/s41598-018-34171-7
[7] Peter Doshi: Pfizer and Moderna’s “95% effective” vaccines—we need more details and the raw data. The BMJ Opinion. January 4, 2021. https://blogs.bmj.com/bmj/2021/01/04/peter-doshi-pfizer-and-modernas-95-effective-vaccines-we-need-more-details-and-the-raw-data/
[8] False Negative Tests for SARS-CoV-2 Infection — Challenges and Implications. N Engl J Med 2020; 383:e38
[9] Cevik M, Tate M, Lloyd O, Maraolo AE, Schafers J, Ho A. SARS-CoV-2, SARS-CoV, and MERS-CoV viral load dynamics, duration of viral shedding, and infectiousness: a systematic review and meta-analysis. The Lancet Microbe. 2021;2(1):e13-e22. doi:10.1016/S2666-5247(20)30172-5/ATTACHMENT/870A676D-E584-4EC8-B33D-9119177DD6F5/MMC1.PDF
[10]https://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa2035389/suppl_file/nejmoa2035389_protocol.pdf
[11] https://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa2035389/suppl_file/nejmoa2035389_protocol.pdf
[12] Assessing the age specificity of infection fatality rates for COVID-19: systematic review, meta-analysis, and public policy implications. European Journal of Epidemiology 35,1123-1138 (2020). https://doi.org/10.1007/s10654-020-00698-1
[13] Haq K, McElhaney JE. Immunosenescence: Influenza vaccination and the elderly. Curr Opin Immunol. 2014 Aug;29:38-42. doi: 10.1016/j.coi.2014.03.008. Epub 2014 Apr 25. PMID: 24769424.
[14] Lauring AS, Hodcroft EB. Genetic Variants of SARS-CoV-2—What Do They Mean? JAMA. 2021;325(6):529–531. doi:10.1001/jama.2020.27124
[15] Persistence and Evolution of SARS-CoV-2 in an Immunocompromised Host. N Engl J Med 2020; 383:2291-2293
[16] Andreano E, Piccini G, Licastro D, et al. SARS-CoV-2 escape from a highly neutralizing COVID-19 convalescent plasma. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021;118(36). doi:10.1073/PNAS.2103154118/SUPPL_FILE/PNAS.2103154118.SAPP.PDF
[17] Starr TN, Greaney AJ, Addetia A, et al. Prospective mapping of viral mutations that escape antibodies used to treat COVID-19. Science (1979). 2021;371(6531):850-854. doi:10.1126/SCIENCE.ABF9302/SUPPL_FILE/ABF9302_STARR_SM.PDF
[18] SARS-CoV-2 reinfection by the new Variant of Concern (VOC) P.1 in Amazonas, Brazil – SARS-CoV-2 coronavirus / nCoV-2019 Genomic Epidemiology – Virological. Accessed April 12, 2022. https://virological.org/t/sars-cov-2-reinfection-by-the-new-variant-of-concern-voc-p-1-in-amazonas-brazil/596
[19] David Harrington, Beatrix Kele, Spiro Pereira, Xose Couto-Parada, Anna Riddell, Suzanne Forbes, Hamish Dobbie, Teresa Cutino-Moguel, Confirmed Reinfection With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Variant VOC-202012/01, Clinical Infectious Diseases, Volume 73, Issue 10, 15 November 2021, Pages 1946–1947, https://doi.org/10.1093/cid/ciab014
[20] Sridhar D, Gurdasani D. Herd immunity by infection is not an option: Difficult lessons are learned from a largely uncontrolled COVID-19 epidemic in Manaus, Brazil. Science (1979). 2021;371(6526):230-231. doi:10.1126/SCIENCE.ABF7921/ASSET/7533BC86-A86F-4023-801C-5AFDE327EB01/ASSETS/GRAPHIC/371_230_F1.JPEG
[21] Muik A, Wallisch AK, Sänger B, et al. Neutralization of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7 pseudovirus by BNT162b2 vaccine–elicited human sera. Science (1979). 2021;371(6534):1152-1153. doi:10.1126/SCIENCE.ABG6105/SUPPL_FILE/ABG6105_MUIK_SM.PDFn232.
[22] Wu K, Werner AP, Moliva JI, et al. mRNA-1273 vaccine induces neutralizing antibodies against spike mutants from global SARS-CoV-2 variants. bioRxiv. Published online January 25, 2021:2021.01.25.427948. doi:10.1101/2021.01.25.427948
[23] Wang Z, Schmidt F, Weisblum Y, et al. mRNA vaccine-elicited antibodies to SARS-CoV-2 and circulating variants. bioRxiv. Published online January 30, 2021:2021.01.15.426911. doi:10.1101/2021.01.15.426911
[24] Covid-19: Moderna plans booster doses to counter variants. BMJ 2021;372:n232