Het Pfizer/BioNTech Vaccin tegen COVID19

De marktkramers van Big-Pharma

Vanaf het begin van mijn studie geneeskunde las ik alles wat ik lezen kon over mijn vak, maar ook over aanverwante onderwerpen. Dat doe ik nog steeds, al was het maar omdat ik erg graag lees, en tot op de dag van vandaag nog lang niet uitgeleerd en uitgelezen ben. Gaandeweg heb ik, aanvankelijk tot mijn verbazing, geleerd dat veel van mijn collega’s dat niet doen, en zich beperken tot de verplichte bijscholingen en (soms) het lezen van de richtlijnen. Daarvoor zijn meerdere redenen te bedenken, die ik hier niet zal noemen.

Het valt ook niet mee om de medische literatuur bij te houden, alleen al gezien het enorme aantal artikelen dat dagelijks verschijnt. Om van deze medische literatuur dan ook nog het kaf van het koren te scheiden is een opgave van formaat. Het lezen van de verslagen van wetenschappelijk onderzoek zelf – in vergelijking met lezen van reviews en case-reports – is al helemaal een crime, aangezien het erg veel tijd en inspanning kost om zich tenminste een globaal oordeel te vormen over de gebruikte methodologie en de statistiek, en te kunnen beoordelen of het onderzoek goed is uitgevoerd. En toch is dat wat ik hier, opnieuw, zal proberen te doen. Het gaat natuurlijk om de publicatie over het vaccin tegen COVID19 van Pfizer/BioNTech, dat op 10 december online werd gepubliceerd op de website van de New England Journal of Medicine.[1]

De titel van de studie is ‘Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine’. Dit vaccin van Pfizer/BioNTech tegen COVID19 wordt waarschijnlijk op maandag 21 december 2020 voorlopig goedgekeurd door de European Medicines Agency, en zal dan het eerste vaccin zijn dat in Nederland wordt ingezet tegen COVID19. Er wordt veel van verwacht, hoewel er tot aan de publicatie van dit artikel alleen informatie en persberichten beschikbaar waren afkomstig van de fabrikant zelf, over het algemeen niet de meest betrouwbare bron van wetenschappelijke informatie. Daarom is het goed om alle feiten en data nog eens rustig op een rij te zetten, om te bezien wat er nu wel bekend is van dit vaccin maar vooral ook wat er nog niet over bekend is.

Ik begin maar met de abstract van het artikel, omdat dit al meer vragen oproept dan het aan antwoorden geeft: ‘BNT162b2 is a lipid nanoparticle-formulated, nucleoside-modified RNA vaccin that encodes a prefusion stabilized, membrane-anchored SARS-CoV-2 full length-spike protein.’ In de ‘Conclusions’ van de ‘abstract’ van het artikel staat het volgende te lezen: “Een regime van twee doses van het BNT162b2 vaccin beschermt voor 95% tegen Covid-19 in personen van 16 jaar of ouder. De veiligheid van het vaccin over een periode van twee maanden is overeenkomstig met die van andere vaccins tegen virussen.” Ten tijde van de registratie van dit vaccin zijn dan ook enkel de resultaten over de effectiviteit beschikbaar na maximaal twee maanden follow-up van patiënten. Het betekent niets meer of minder dan dat we simpelweg niets weten over de veiligheid van dit vaccin over de periode na twee maanden. Die data zijn er gewoon niet.

Maar dat is niet het enige. In de introductie van het artikel staat te lezen dat het verzamelen van data van de fase 2/3 onderzoeken die gaan over de ‘immunogenicity’ en de ‘durabilitity’ van de immuunrespons – de mate waarin het vaccin in staat is een immuunrespons op te wekken en hoe lang deze immuunrespons aanhoudt – nog gaande is en dat die data niet in het artikel worden gerapporteerd. Vrij vertaald betekent het dan ook dat niet bekend is of het vaccin in staat is om een blijvende immuunrespons op te wekken, die de ontvanger blijvend moet beschermen tegen een infectie met SARS-CoV-2 en het ziektebeeld COVID19.

De onderzoekers die de studie uitvoerden

Het allereerste dat men bij het lezen van een wetenschappelijke studie doet is het controleren wie de studie uitvoerden: wie ontwierp de studie, wie analyseerde de studie, en wie was verantwoordelijk voor de publicatie en bespreking van de resultaten. In dit geval is het antwoord simpel: Pfizer/BioNTech zelf. Het onderzoek is opgezet, uitgevoerd, geanalyseerd, gepubliceerd en betaald door Pfizer/BioNTech. Dat er een onafhankelijke data- en veiligheidscommissie de data kon inzien doet daar weinig aan af, simpelweg omdat ze niets te zeggen had over de opzet van het onderzoek, de selectie van de deelnemers, de gebruikte statistiek of de uiteindelijke publicatie. Ik hoef hier niet uit de doeken te doen hoe een dergelijke constructie kan leiden tot vertekende uitkomsten van wetenschappelijk onderzoek, omdat daar is in de afgelopen twintig jaar uitvoerig over werd gepubliceerd.[2] Het is de slager die het eigen vlees keurt, de bakker die zijn eigen brood het lekkerst vindt en de autohandelaar die een gammele rammelbak probeert te verkopen als een ‘degelijke auto met karakter’. John Ioannidis wees er in zijn monumentale essay uit 2006 met de titel ‘Why most research findings are false’ onder ‘Corollary 5’ nog eens nadrukkelijk op:[3] “The greater the financial and other interests and prejudices in a scientific field, the less likely the research findings are to be true.” ( “Hoe groter de financiële en andere belangen en vooroordelen op een wetenschappelijk gebied, hoe minder waarschijnlijk het is dat de onderzoeksresultaten waar zijn.”)

De farmaceutische industrie heeft een rijke en twijfelachtige reputatie van het ten koste van alles aan de man brengen van haar koopwaar, en schrikt er zelfs niet voor terug nog een tandje bij te zetten als bekend wordt tot welke rampen haar producten leiden, om tot het bittere einde haar winsten te maximaliseren.[4] Pfizer werd in 2009 veroordeeld tot het betalen van de hoogste boete ooit wegens grootscheepse fraude in de vorm van het aanprijzen van geneesmiddelen voor indicaties en in doseringen waarvoor de Federal Drug Administration geen registratie wilde afgeven wegens zorgen over de veiligheid.[5] Het uiteindelijke bedrag dat Pfizer betaalde was 2.3 miljard dollar. Ter vergelijking: Pfizer behaalde bij de verkoop van haar mRNA-vaccin alleen al in 2021 een omzet van 36 miljard dollar en verwacht voor 2022 een omzet van 29 miljard dollar.[6] Men hoeft geen financieel expert te zijn om in te zien dat een boete van 2.3 miljard wegens fraude voor Pfizer niets meer is dan een nuttige investering om haar doel te bereiken: zoveel mogelijk winst maken.

Wie mochten er niet deelnemen aan de studie?

Bij elke studie naar de werking van een medicijn of vaccin is het belangrijk te weten wie wél, maar vooral wie niét mocht deelnemen aan de studie. Dit is belangrijk voor de ‘interne validiteit’ van het onderzoek, maar vooral voor de ‘externe validiteit.’ De interne validiteit is een term die beschrijft in hoeverre het medicijn of vaccin effectief is voor mensen die niet deelnamen, maar qua eigenschappen wel overeenkomen met die van de deelnemers aan het onderzoek. Over het algemeen kan men ervan uitgaan dat dit het geval is.

Belangrijker is echter het begrip externe validiteit: deze term beschrijft in hoeverre de resultaten van de studie ook gelden voor mensen met andere eigenschappen dan die van de deelnemers aan de studie. Dan kan men bijvoorbeeld denken aan de leeftijd, de mate van overgewicht of onderliggende aandoeningen. Met andere woorden: mag men ervan uitgaan dat het medicijn of vaccin voor mensen die niet aan het onderzoek deelnamen, en andere kenmerken hebben dan de deelnemers aan het onderzoek, net zo goed werkt als voor de mensen die in de studie onderzocht werden? Dat is de cruciale vraag die men moet beantwoorden, alvorens de resultaten van wetenschappelijk onderzoek in de praktijk toe te passen. Kort samengevat: zijn de resultaten van dit wetenschappelijk onderzoek van toepassing op de patiënt die voor mij in de spreekkamer zit? Over het algemeen is dat niet het geval, en is de externe validiteit van wetenschappelijk onderzoek beperkt.[7]

Daarom is het van het grootste belang om in dit onderzoek te kijken naar de mensen die niet mochten deelnemen aan het onderzoek. De belangrijkste exclusiecriteria voor dit onderzoek waren een ‘voorgeschiedenis met een doorgemaakte COVID-19’, een ‘behandeling met immuunsuppressiva’, of een ‘voorgeschiedenis met een immuuncompromitterende aandoening’. Let wel! Het gaat hier om de mensen die het meest te vrezen hebben van SARS-CoV-2. Door diverse wetenschappers is er dan ook forse kritiek geuit op deze aanpak, omdat de exclusiecriteria erg ruim omschreven waren en de onderzoekers een grote mate van vrijheid hadden in wie ze wel, en wie ze niet in het onderzoek includeerden. En dat terwijl op het moment dat deze studie werd gedaan al bekend was dat de kans op ernstige ziekte en overlijden ten gevolge van COVID19 toeneemt met de leeftijd, en ook fors hoger is bij mensen met meerdere onderliggende aandoeningen, samengevat met de term ‘comorbiditeit’.

De volgende vraag die men dan ook moet stellen, is de vraag wat het aandeel van deelnemers aan het onderzoek een of meer onderliggende aandoeningen heeft. Dat percentage blijkt slechts 22.5% te zijn, en voor de verschillende afzonderlijke onderliggende aandoeningen is het percentage deelnemers over het algemeen lager dan 10%. Daarbij moet men bedenken dat veel risicofactoren samenkomen in één persoon, zoals ischemisch hartlijden (angina pectoris of hartinfarct), diabetes en overgewicht. En niet zelden roken deze mensen ook nog eens. En het zijn juist die mensen met meerdere onderliggende aandoeningen die het hoogste risico lopen om ernstig ziek te worden en/of te overlijden aan COVID19. Hoe meer onderliggende aandoeningen, hoe hoger het risico om te overlijden. En dan werkt de comorbiditeit over het algemeen niet cumulatief maar exponentieel. Dat wil zeggen dat bij twee risicofactoren de kans om ziek te worden of te overlijden niet twee keer zo groot is, maar eerder vier keer. En bij drie risicofactoren is dat risico negen keer zo groot. Dit ter illustratie van de verhouding van risicofactoren tot de verhoging van het risico op het optreden van een bepaalde ziekte of overlijden. Door middel van een complexe statistische methode die ‘multipele regressie’ heet, kan geschat worden hoeveel het risico op een bepaalde ziekte hoger wordt door de aanwezigheid van een risicofactor. En met deze methode kan men ook schatten hoe sterk het risico op die ziekte verhoogd is bij twee of meer risicofactoren. Waarschijnlijk is er in deze studie dan ook een select groepje van mensen die echt een hoog risico liepen op ernstige ziekte en overlijden. De mate van overlap van onderliggende aandoeningen bij de proefpersonen wordt echter niet vermeld in het artikel of de appendix. En dat terwijl het juist deze groep is waarvan men graag wil weten hoe effectief het vaccin is in het voorkomen van ziekte en overlijden aan COVID19.

Dit wordt nog eens bevestigd in een studie naar de frequentie van onderliggende aandoeningen bij mensen die overleden aan COVID19. Deze review laat zien dat 84% van de mensen met een fataal verlopende COVID19 één of meerdere onderliggende aandoeningen had.[8] Dat is dus een veel groter aandeel dan het aandeel dat geïncludeerd werd in de registratiestudie van Pfizer/BioNTech, hetgeen wederom laat zien dat de mensen die het meest te vrezen hebben van SARS-CoV-2 in deze studie ondervertegenwoordigd waren. Bovengenoemde studie liet overigens geen verband zien tussen het hebben van een onderliggende aandoening en een ernstig of fataal verlopende COVID19, maar een meta-analyse (de hoogste graad van wetenschappelijk bewijs) uit 2021 identificeerde een reeks van prognostische factoren die de kans op een ernstig en/of fataal verlopende COVID (sterk) verhoogden, waaronder kanker, obesitas, diabetes mellitus, chronische nieraandoeningen, COPD en cardio- en cerebrovasculaire aandoeningen.[9]

Als straks de verpleeghuisbewoners en zelfstandig levende ouderen gevaccineerd gaan worden, zal het percentage mensen met een onderliggende aandoening vele malen hoger zijn dan bij de deelnemers aan het registratieonderzoek van Pfizer/BioNTech. Ik vrees dat de comorbiditeit bij deze groep mensen eerder in de orde van grootte van 80% ligt dan 20% zoals in de Pfizer-trial, en wellicht nog hoger. De externe validiteit van dit onderzoek voor oude mensen en bewoners van verpleeghuizen is dan ook zeer beperkt, omdat juist deze mensen niet mochten deelnemen of ondervertegenwoordigd waren in het registratieonderzoek. Voor hen is deze studie feitelijk irrelevant, want de resultaten zijn op hen niet van toepassing. En het zijn juist deze mensen die het meest te vrezen hebben van een infectie met SARS-CoV-2 en het meest te winnen hebben bij een effectief en veilig vaccin tegen COVID19.

Wie mochten er wél deelnemen aan de studie?

Een volgende belangrijke stap is om te kijken naar de kenmerken van de mensen die wél in de studie geïncludeerd werden. Als eerste belangrijke punt is er de leeftijd van de deelnemers: bijna 58% van de deelnemers aan het onderzoek had een leeftijd tussen 16 en 55 jaar. Het merendeel van de deelnemers bestaat dus uit mensen die op voorhand een kleine tot zeer kleine kans hebben om ernstig ziek te worden of te overlijden als gevolg van COVID19. Vaccinatie heeft voor hen dan ook weinig tot geen toegevoegde waarde. Een kleine kans om ziek te worden wordt met vaccinatie wellicht nog kleiner, maar per definitie kan de kans om ernstig ziek te worden niet heel veel kleiner worden als deze op voorhand al erg klein was.

Men kan zich zelfs afvragen of het ethisch wel te verantwoorden is om deze leeftijdsgroepen te includeren in het onderzoek, en kwetsbare mensen en ouderen uit te sluiten, gezien wat er nu bekend is over de Infection Fatality Rate (IFR) van SARS-CoV-2, waarbij de kans om ernstig ziek te worden en te overlijden aan COVID19 voor een 70-jarige 1000 tot 10.000 keer zo hoog is als van een 16-jarige. Zeer recent verscheen een artikel over de leeftijdsspecifieke Infection Fatality Rate (IFR) van SARS-CoV-2.[10] Hier wordt de IFR van een infectie van het SARS-CoV-2 virus uitgesplitst naar de verschillende leeftijdsgroepen. Dergelijk onderzoek kent de nodige voetangels en klemmen, maar het zijn de best beschikbare gegevens die we op dit moment hebben. Over de valkuilen bij deze vorm van onderzoek verwijs ik u naar een blog dat ik al eerder schreef, gericht aan de ‘wetenschapsjournalist’ Maarten Keulemans van de Volkskrant. De arme man begrijpt zelfs de meest basale aspecten van de epidemiologie en biostatistiek niet. De blog heet ‘Onkruid in de Wetenschapstuin’, want er viel nogal wat te schoffelen in de hortus botanicus van de Volkskrant.

Voor het overgrote deel was de kennis over wie het meest te vrezen had van COVID19 bekend nog voordat het onderzoek van Pfizer/BioNTech aanving. Desondanks koos men voor deelnemers die voor het overgrote deel het minste te vrezen hadden van COVID19. De reden laat zich raden: de effectiviteit van een vaccin bij oude en kwetsbare mensen en mensen met (veel) onderliggende aandoeningen is voorspelbaar lager omdat hun immuunsysteem minder goed functioneert. Dan maar beter gekozen voor een onderzoeksgroep met een goed functionerend immuunsysteem om daarmee de kans op een (voorlopige) registratie zo hoog mogelijk te maken. Het is een truc zoals de farmaceutische industrie die bij herhaling uithaalt: de onderzoekspopulatie zo kiezen dat de kans op succes het grootst is, ongeacht de relevantie voor de groep patiënten die er het meest van te verwachten hebben.

De primaire en secundaire eindpunten van de studie

Het primaire eindpunt van de studie is als volgt gedefinieerd: “Het optreden van COVID-19, bevestigd door een positieve uitslag op de RT-PCR”.

Ik zal hier niet opnieuw aan de orde stellen dat een positieve of negatieve uitslag van de rtPCR op SARS-CoV-2 ongeschikt is om de diagnose COVID19 te stellen of uit te sluiten. Elke test heeft fout-positieve uitslagen (mensen die een positieve testuitslag krijgen, maar geen COVID19 hebben), en fout-negatieve uitslagen (mensen die een negatief testresultaat hebben, maar wel degelijk COVID19 hebben). Een positieve testuitslag van de rtPCR als enig criterium om de diagnose COVID19 te stellen, heeft geen waarde zonder een anamnese, een klinische beoordeling en zo nodig verder aanvullend onderzoek. Ingebed in de klinische zorg kan de rtPCR zeker nuttig zijn bij vaststellen van COVID19, maar niet als de uitslag als absoluut (en enige) bewijs gebruikt wordt voor het al of niet stellen van de diagnose. En juist in deze studie speelde de uitslag van de rtPCR een cruciale rol bij het stellen van de diagnose.

Wellicht nog belangrijker is hoe men COVID19 definieerde. Die definitie is als volgt:

“COVID-19 werd gedefinieerd als het optreden van één van de volgende symptomen: koorts, nieuw opgetreden hoesten, nieuw opgetreden kortademigheid of een toename van kortademigheid, koude rillingen, nieuw opgetreden spierpijn of een toename van spierpijn, verlies van geur of smaak, keelpijn, diarree of braken, gecombineerd met een positieve uitslag op de RT-PCR, afgenomen binnen vier dagen voor of na het optreden van dit symptoom.”

Let wel! Een van deze symptomen was, in combinatie met een positieve testuitslag van de rtPCR op SARS-CoV-2, voldoende om te spreken van COVID19. Zelfs een toename van spierpijn, of een toename van kortademigheid was, in combinatie met een positieve uitslag op de rtPCR, voldoende om de diagnose COVID19 te stellen. En ook wat men in Nederland een ‘buikgriep’ noemt, met klachten als diarree of braken, was voldoende om de diagnose COVID19 te stellen als de testuitslag positief uitviel. Het hoeft geen betoog dat deze criteria erg veel ruimte geven aan de onderzoeker om al of niet de diagnose COVID19 te stellen, temeer omdat het om niet-kwantificeerbare klachten gaat, en het dus aan de onderzoeker is om te beoordelen of er nu bijvoorbeeld wél of géén sprake is van een toename van kortademigheid of spierpijn is, of dat er nu wél of géén toename is van hoesten. De studie vermeldt ook niet hoeveel symptomen de mensen met COVID-19 hadden, en evenmin hoe ernstig deze klachten of symptomen waren. Dat maakt dat het onmogelijk is om te beoordelen op basis van welk criterium of welke criteria, behalve een positieve uitslag op de rtPCR, de diagnose werd gesteld.

Dat de uitslag op de rtPCR bepaalde of iemand wel of niet met COVID19 werd gediagnosticeerd, mag ook blijken uit het totale aantal mensen met soortgelijke klachten in beide onderzoeksgroepen maar met een negatieve testuitslag. Behalve de in totaal 178 mensen bij wie op basis van een positieve rtPCR de diagnose COVID19 werd gesteld, waren er in totaal 3410 mensen met soortgelijke griepachtige klachten gecombineerd met een negatieve testuitslag, waarvan 1594 in de gevaccineerde groep en 1816 in de placebogroep. Er waren dus bijna 10x zoveel mensen die verdacht werden van COVID19 maar negatief testten op de rtPCR. Daarbij is in deze studie de expliciete aanname dat de rtPCR met honderd procent zekerheid het onderscheid kan maken tussen griepklachten op basis van COVID19 of op basis van een andere ziekteverwekker. Dat dit niet zo is, en tot een grote mate van vertekening van de resultaten kan leiden, beschreef ik al in de blog ‘De Wet van de Grote Getallen’. Een grove schatting leert dat bij een sensitiviteit van 80%, een specificiteit van 95% en een incidentie van SARS-CoV-2 van 5% onder de mensen met griepachtige klachten (alleen de mensen met griepachtige klachten werden getest) van de in totaal 211 mensen met een positieve testuitslag er 162 fout-positief zouden zijn. Zelfs bij een specificiteit van 99% zouden van de in totaal 152 positieve er nog steeds 32 fout-positief zijn.

In deze studie werd ook niet gezocht naar mogelijke andere (virale) verwekkers van de milde of matige griepklachten bij de mensen bij wie de diagnose COVID19 werd gesteld, dit terwijl ten minste één andere studie suggereert dat bij een verdenking op COVID-19 er niet zelden andere (virale) verwekkers zijn die de klachten en symptomen evengoed kunnen verklaren.[11] In deze studie onder vijftig mensen bleken uiteindelijk vijf mensen een positieve testuitslag op SARS-CoV-2 te hebben, maar in dezelfde groep ook zes mensen een positieve testuitslag hadden op influenza A of B. Weliswaar waren er geen mensen met zowel een positieve testuitslag op influenza als op SARS-CoV-2, maar wel waren er in deze studie zes mensen die gelijktijdig een positieve uitslag hadden op twee virale verwekkers van luchtweginfecties, bepaald door middel van een multiplex PCR, die testte op influenza A, influenza B, respiratoir syncytieel virus (RSV), para-influenza virus type 1-3, humaan adenovirus en metapneumovirus. Er is geen reden om aan te nemen dat een positieve testuitslag op SARS-CoV-2 niet samen zou kunnen gaan met een positieve uitslag op een andere virale ziekteverwekker. Wat in dat geval dan de oorzaak is van de griepachtige klachten, valt dan ook niet met zekerheid te zeggen.

Waar het de definitie van COVID-19 in de studie betreft, gaat het zonder uitzondering om klachten en symptomen waarvoor de huisarts het advies zou geven om paracetamol in te nemen en onder de wol te kruipen. Het zijn klachten en symptomen waarvoor de meeste mensen zelfs geen huisarts consulteren. Het is dan ook zeer de vraag hoe relevant het effect van een vaccin is op het voorkómen van deze milde tot matige griepklachten ten gevolge van COVID19.

Een van de secundaire uitkomstmaten was het optreden van ‘ernstig COVID-19’. Ook hier is het niet nodig om uit te leggen dat dit bij uitstek de vraag is waar het wel om gaat: in hoeverre is een vaccin tegen COVID19 in staat om mensen buiten het ziekenhuis te houden, in hoeverre is een vaccin in staat om een opname op de intensive care te voorkomen, en in hoeverre is een vaccin in staat te voorkomen dat mensen aan COVID19 overlijden? Dát zijn de belangrijkste uitkomstmaten, dát is waar het allemaal om draait. En juist op deze belangrijke vragen geeft de studie geen antwoord, omdat de power (zeggingskracht) van het onderzoek hiervoor te laag was, omdat er te weinig mensen in de studie waren die ernstig ziek werden of overleden aan COVID19. En de ironie wil dat Pfizer voor een uitkomstmaat van milde tot matige griepsymptomen koos, met als excuus dat onderzoek met de uitkomstmaat ernstige ziekte of overlijden vele malen groter zou moeten zijn, wat niet realistisch zou zijn. Maar dat is een schijnargument: als Pfizer/BioNTech ervoor gekozen had om juist de meest kwetsbare mensen, de ouderen en mensen met onderliggende aandoeningen te includeren en gezonde jonge mensen uit te sluiten, was de power van het onderzoek voor deze relevante uitkomstmaat zeer waarschijnlijk wel groot genoeg geweest. Maar dan was, met aan zekerheid grenzende waarschijnlijkheid, de effectiviteit van het vaccin (veel) lager geweest en daarmee ook de kans op een voorlopige registratie.

De uitkomsten van het onderzoek

De uitkomst van dit onderzoek is het effect van vaccinatie op het optreden van griepachtige klachten en symptomen. Inderdaad is in de studie de kans op milde en matige griepachtige verschijnselen in de gevaccineerde groep 95% lager. Dit op basis van 162 mensen met een positieve uitslag op de rtPCR in de placebogroep en 8 mensen in de gevaccineerde groep. Gezien de grootte van de studiepopulatie zijn dit in absolute zin zeer lage aantallen. Bovendien wordt alleen de relatieve risicoreductie genoemd en niet de absolute risicoreductie. Hier zal ik in het nawoord nog op ingaan.

Daarenboven gaat het mijns inziens om een niet-relevante uitkomstmaat. In hoeverre een vaccin in staat is om relatief milde klachten – zoals ook worden gezien bij een milde griep, verkoudheid of gastro-enteritis – te voorkómen is mijns inziens van weinig waarde, terwijl het vaccin juist wel op basis van deze gegevens wordt goedgekeurd en toegelaten. Mijns inziens is een eventuele vermindering van milde tot matige griepklachten bij gevaccineerden geen uitkomstmaat waarop de registratie van een nieuwe vaccintechniek gebaseerd zou mogen zijn. En natuurlijk wil ik wél graag weten in hoeverre het vaccin in staat is om ‘ernstig COVID-19’ te voorkòmen. Dat staat helaas niet in het artikel zelf genoemd, dat moet ik destilleren uit het supplement van het artikel. Als men kijkt vanaf zeven dagen na de 2e dosis, blijkt dat er in de placebogroep vier gevallen van een ernstig COVID-19 zijn geweest, en in de gevaccineerde groep één. Het zijn vier mensen met een ernstig verlopende COVID19 in de placebogroep en één in de gevaccineerde groep waarmee dit vaccin geregistreerd gaat worden.

Nu is er in een getal dat het ‘Number Needed to Vaccinate’ (NNTV) heet, en hoewel men daar in de literatuur verschillende begrippen onder verstaat, is het illustratief om hier op het spreekwoordelijke bierviltje te laten zien hoeveel mensen men in deze studie moet vaccineren om één geval van ‘ernstig COVID-19’ te voorkòmen. Dat is 19.965/(4-1) = 6655 mensen. Natuurlijk zal de NNTV fors dalen als er meer mensen ernstig ziek zouden worden. Maar zoals hierboven al werd besproken heeft het overgrote deel van de populatie weinig te vrezen van SARS-CoV-2, en bij hen zal vaccinatie het risico op een ernstig verlopende COVID19 dan ook maar weinig verder kunnen verlagen. Het baseren van de werkzaamheid van een vaccin op basis van aspecifieke en niet-kwantificeerbare klachten en symptomen, ‘bevestigd’ met een allesbehalve optimaal presterende diagnostische test, in combinatie met nietszeggende statistische ‘significantie’, en dan ook nog berekend op in absolute zin erg lage aantallen patiënten, is niets meer of minder dan een ‘fishing expedition, waarbij Pfizer/BioNTech de hengels verkoopt, maar ook bepaalt waar men mag vissen en welke vis men mag vangen. Het op basis van deze gegevens vaccineren van een groot deel van de bevolking is een experiment waarvan de consequenties op dit moment niet te overzien zijn.”

De bijwerkingen van het Pfizer/BioNTech vaccin

Dat een werkzaam vaccin (milde) bijwerkingen heeft hoeft niemand te verbazen. Het immuunsysteem wordt geactiveerd, hetgeen zich nog het best laat vergelijken met een symfonieorkest dat begint te spelen. Vele verschillende cellen worden geactiveerd; T-cellen en B-cellen, Natural Killer cellen, antigeen presenterende cellen, en zo nog een heel aantal andere cellen. Al deze cellen produceren signaalstofjes, cytokinen genaamd, die leiden tot de griepachtige verschijnselen zoals die ook bij een infectie met het virus zelf kunnen optreden. Deze bijwerkingen kunnen worden onderverdeeld in lokale en systemische bijwerkingen. Vooral de lokale bijwerking pijn kwam in de groep die gevaccineerd werd veel vaker voor, zo’n 8x vaker in vergelijking met de groep die de placebo kreeg. De systemische bijwerkingen hoofdpijn en vermoeidheid kwamen 2x vaker voor in de groep die gevaccineerd werd.

Hoewel het gaat om relatief milde en voorbijgaande bijwerkingen, brengen deze verschillen in de mate en ernst van bijwerkingen mogelijk de blindering van het onderzoek in gevaar. En er zijn sterke aanwijzingen dat dit inderdaad het geval is: in de trial van AstraZeneca kreeg een deel van de onderzoeksgroep onbedoeld een 50% lagere dosis toegediend. Dit kwam aan het licht doordat deze groep minder bijwerkingen had dan de overige deelnemers.[12] Het is dan ook voorstelbaar, en zelfs aannemelijk, dat mensen die veel bijwerkingen van de injectie ervoeren, de ‘educated guess’ maakten dat ze het vaccin toegediend hadden gekregen, en daarom minder snel geneigd waren eventuele aspecifieke klachten zoals hoofdpijn, spierpijn en hoesten toe te schrijven aan COVID-19. Het is daarom mogelijk dat de gevaccineerden pas bij meer en/of ernstiger symptomen de mogelijkheid overwogen dat die symptomen zouden kunnen wijzen op COVID19, en daarom minder getest werden omdat ze in de overtuiging waren gevaccineerd te zijn, en daarom beschermd zouden zijn tegen COVID19.

Dit wringt des te meer omdat niet beschreven wordt welke klachten in beide groepen precies leidden tot de verdenking COVID-19, en hoe frequent en ernstig deze klachten waren. En dat is wel belangrijk om te weten, omdat het aantal en de ernst van de klachten bepaalden of iemand getest werd of niet. Als blijkt dat de mensen die gevaccineerd waren en daarna COVID19 doormaakten, gemiddeld veel meer en ernstiger klachten rapporteerden dan de mensen uit de placebogroep die de diagnose COVID-19 kregen, zou dat een aanwijzing kunnen zijn dat de mensen uit de gevaccineerde groep de mildere klachten niet als uiting van COVID-19 opvatten en daarom niet gemeld hebben. Dan zou het aantal mensen met COVID19 in de gevaccineerde groep onderschat worden.

Daarnaast werd het aan het ‘klinisch oordeel’ van de onderzoeker overgelaten of er een relatie was tussen de studie-interventie (vaccin of placebo) en de gerapporteerde bijwerking, zoals in het onderzoeksprotocol wordt vermeld (pagina 114). Dat betekent dat een subjectieve beoordeling door de onderzoeker bepaalde of een bijwerking als zodanig werd gemeld of niet. Ook dit is een potentiële bron van vertekening van de resultaten.

Wat de bijwerkingen zelf betreft, het is volledig verdedigbaar dat mensen dergelijke milde klachten hebben van een vaccin, als het tenminste gaat om het voorkómen van een ernstige en potentieel dodelijke infectie. En men kan zich afvragen of dat het geval is. De sterfte onder de 21.728 mensen die de placebo kregen is precies nul!

De veiligheid van het vaccin

Wat schrijven de auteurs over de veiligheid van het vaccin? Men stelt dat de kans 83% is op het ontdekken van een relevante bijwerking, als de bewuste bijwerking vaker voorkomt dan bij 1 op de 10.000 gevaccineerden (0,01%). Dat betekent automatisch ook dat er een kans is van 17% dat een dergelijke bijwerking met deze frequentie van optreden niet wordt ontdekt. De kans dat zeldzamere bijwerkingen, of bijwerkingen die pas in een latere fase optreden, in dit onderzoek werden geïdentificeerd is nog lager.

Wat ik bijzonder verontrustend vind, en ik begrijp niet waarom de editors van de NEJM dit goedgekeurd hebben, is dat de auteurs van het artikel stellen dat het (ethisch) niet verantwoord zou zijn om de veiligheid en werkzaamheid van het vaccin te beoordelen in het kader van het continueren van het dubbelblinde onderzoek. Dit impliceert dat men voornemens is om ook de placebogroep te vaccineren. Als dit gebeurt is daarmee definitief de kans verkeken om eventuele ernstige bijwerkingen toe te schrijven aan het vaccin. Dit dient rechtstreeks het belang van de producent van het vaccin, onder andere in het kader van eventuele aansprakelijkheid, ook al heeft men deze aansprakelijkheid afgewenteld op de nationale overheden. Het betekent ook dat het voor eventuele slachtoffers van ernstige bijwerkingen het bijzonder moeilijk zal worden om de relatie met vaccinatie te bewijzen. Bovendien vraag ik me af waarom men de blindering moet verbreken, en waarom het niet ethisch zou zijn om het onderzoek in de oorspronkelijke opzet te continueren, aangezien de Infection Fatality Rate voor de deelnemers aan het onderzoek erg laag is, en het nog maar de vraag is of het vaccin deze gunstig zal beïnvloeden. Juist daarom moet de dubbelblinde fase gecontinueerd worden.

Wat ik me bovenal afvraag is waarom Pfizer/BioNTech het blijkbaar wel ethisch vindt om kinderen jonger dan 12 jaar in onderzoeksverband te vaccineren tegen COVID19, een infectieziekte die bij kinderen maar zelden ernstig verloopt en waarvan de kans dat een gezond kind hieraan overlijdt nagenoeg nul is. Die kans is voor kinderen lager dan de kans om te overlijden aan influenza of het RSV. Ik ben dan ook ronduit verbijsterd dat bij een dergelijke uitermate lage IFR bij kinderen, Pfizer/BioNTech blijkbaar toestemming heeft gekregen van de verschillende autoriteiten om kinderen te vaccineren met een experimentele vaccin dat, zoals gezegd, nog niet eerder werd toegepast, en al helemaal niet op grote schaal. De auteurs maken het in de discussie nog een keer wel heel erg bont door het volgende te stellen: “The rigorous demonstration of safety and efficacy less than 11 months later…” Want er is nog helemaal niets ‘rigorous’ aangetoond, de resultaten zijn niet meer dan een vingerwijzing en de definitieve resultaten over de effectiviteit en veiligheid laten nog jaren op zich wachten. Ik denk dan ook dat deze zin rechtstreeks van de afdeling PR van Pfizer/BioNTech afkomstig is. En ten overvloede: PfizerBioNTech had er ook voor kunnen kiezen om alsnog specifiek het effect van vaccinatie bij ouderen, kwetsbaren en mensen met onderliggende aandoeningen nauwkeurig te bepalen. Maar dat is commercieel niet meer interessant, want de registratie voor toepassing van dit vaccin bij deze kwetsbare mensen is immers bijna binnen? Daarom zijn zij niet meer interessant voor Pfizer/BioNTech. Of voor hen vaccinatie even effectief is als voor de mensen in de registratiestudie laten ze graag aan anderen over. Kinderen zijn daarentegen voor PfizerBioNTech zeer interessant, want dat is een nieuwe goudmijn, een hele grote groep aan wie ze hun vaccins kunnen slijten, of die kinderen het vaccin nu nodig hebben of niet. Dat is de werkwijze van Big Pharma.

Wat zijn de vragen die overblijven?

Ik stel hier de belangrijkste vragen die een goede studie naar de werkzaamheid en veiligheid van een vaccin zou moeten beantwoorden:

Wat is de effectiviteit van het vaccin van Pfizer/BioNTech wat betreft de vermindering van het aantal ziekenhuisopnames, het aantal IC-opnames en op de sterfte?
Wat is de effectiviteit van het vaccin voor bovenstaande uitkomstmaten op de langere termijn, in dit geval een termijn langer dan twee maanden?
Wat is de veiligheid van het vaccin op de langere termijn, in dit geval een termijn langer dan twee maanden?
Wat weten we over zeldzame, maar wellicht potentieel ernstige bijwerkingen zoals auto-immuunaandoeningen, bijwerkingen die ook op de langere termijn nog kunnen optreden en waarvoor dit onderzoek niet de vereiste duur en niet de vereiste power had?
Is het vaccin in staat om de keten van transmissie te doorbreken? Hetgeen wil zeggen dat het vaccin in staat is om overdracht van het virus van de ene op de andere persoon te voorkomen?

Feit is dat we de antwoorden op deze vragen niet weten, en om deze vragen wel te kunnen beantwoorden is veel meer en vooral langer durend wetenschappelijk onderzoek nodig, het liefst uitgevoerd door onderzoekers die niet worden betaald door de producent.

Wat nu uitgerold wordt is een massaal vaccin-experiment zoals dat nog niet eerder werd vertoond, met slechts minimale gegevens over veiligheid en effectiviteit van de gebruikte vaccins. Het is best mogelijk dat men over enkele jaren concludeert dat deze nieuwe mRNA-techniek een veilige en effectieve techniek is voor toepassing als vaccin, maar op dit moment is die conclusie erg voorbarig en uitermate risicovol. Het zou niet de eerste keer zijn dat er ten gevolge van haast en onzorgvuldigheid bij de toelating van nieuwe medicijnen grote ongelukken gebeuren, iets waarop recent nog terecht werd gewezen in een editorial in de JAMA.[13]

Wat ons ook zou moeten waarschuwing is de herinnering aan het Pandemrix-vaccin tegen het, onder andere door Ab Osterhaus aangeprezen, ‘killervirus’ dat de Mexicaanse griep zou zijn, bij nader inzien een van de meest goedaardige influenzavirussen ooit, zou ons moeten waarschuwen voor grote haast en verontrustende onzorgvuldigheid. Maar blijkbaar zijn politici, bestuurders, vele academici, en ja, ook vele artsen doof en blind voor de lessen die de geschiedenis ze had kunnen leren.

Als laatste wil ik ervoor pleiten dat de hooggeleerde dames en heren rechtsgeleerden, ethici en filosofen, mensen zoals Roland Pierik, Marcel Verweij, Gert van Dijk, Brigit Toebes en Martin Buijsen zich eerst eens grondig in de materie verdiepen, alvorens als onvervalste vaccinatiehitsers te proberen onder dwang en desnoods met geweld het Nederlandse volk het vaccin in de arm te duwen. Het kritiekloos propaganda spuien voor een vaccin, dat zijn effectiviteit en veiligheid in de verste verte nog niet heeft bewezen, is buitengewoon schadelijk voor het vertrouwen van de bevolking in andere vaccins die hun veiligheid en werkzaamheid wél hebben bewezen, en speelt juist de mensen die categorisch elke vorm van vaccinatie afwijzen in de kaart.

Nawoord: Peter Doshi

Op 21 oktober 2020 schreef Peter Doshi – associate editor van de Britsh Medical Journal – een editorial in de BMJ[14], gevolgd door een opiniebijdrage op de website van BMJ Opinion op 24 november 2020.[15] Peter Doshi is een van de meest scherpe editors in de medische wereld, en is iemand die feilloos de zwakke plekken in wetenschappelijke studies weet te vinden. Alleen daarom is het de moeite waard om deze editorial en dit essay grondig te lezen.

In beide stukken beargumenteerde hij dat de registratiestudies helemaal niet geschikt zijn om antwoord te geven op de vraag of de mRNA-vaccins van Pfizer en Moderna in staat zijn ernstige morbiditeit (ziekte) en mortaliteit (sterfte) aan COVID19 te verminderen, zoals ik hierboven uitgebreid uit de doeken heb gedaan. Ook van de vraag of en in hoeverre vaccinatie de transmissie van het virus zou remmen, wist men al vooraf dat de studies daartoe niet in staat waren. En dat terwijl dat de belangrijkste twee vragen waarop die studies wél antwoord hadden moeten geven.

Deze editorial en het daaropvolgende opiniestuk zijn van grote invloed geweest op de inhoud van mijn blog, omdat Doshi zeer goed onderbouwd liet zien dat de resultaten uit de trials van Pfizer/BioNTech met argusogen bekeken moesten worden, zolang de volledige data niet beschikbaar zijn. In Nederland bleken diverse artsen – waaronder ook enkele hoogleraren – minder goed in staat te zijn om het kaf van het koren te scheiden. Zij jubelden al bij het eerste persbericht van Pfizer. Gezien de huidige ontwikkelingen denk ik dat ze hier in de toekomst liever niet meer aan herinnerd worden.

Verder vestigde Doshi de aandacht op het zeer lage aantal mensen bij wie de diagnose COVID19 werd gesteld, en op het gegeven dat alleen de relatieve risicovermindering werd vermeld en niet de absolute risicovermindering. Die absolute risicovermindering bleek minder dan 1% te zijn. De tegenwerping die hij kreeg was dat die absolute risicovermindering zo laag was omdat de studie erg kort duurde en dat deze met het verstrijken van de tijd wel hoger zou worden. Maar dat argument gaat uit van de aanname dat uiteindelijk iedereen (ernstig) ziek zou worden. Wat deze critici zich niet realiseerden, is dat slechts een hele kleine minderheid van de mensen die met SARS-CoV-2 in aanraking komen, uiteindelijk ernstig ziek wordt. En als gezegd, als het absolute risico om ziek te worden al erg laag is, kan een vaccin dit risico niet heel erg veel lager meer maken.

Dit klinkt abstract en dat is het ook. Daarom geef ik het volgende voorbeeld: als uiteindelijk iedereen ernstig ziek zou worden van SARS-CoV-2, en de relatieve risicovermindering door vaccinatie 75% is, betekent dat de kans om ernstig ziek te worden na vaccinatie nog 25% is. In dat geval is ook de absolute risicovermindering 75%. Maar als de kans dat iemand ernstig ziek wordt door SARS-CoV-2 slechts 1% is en de relatieve risicovermindering is nog steeds 75%, dan vermindert vaccinatie het absolute risico op een ernstig verlopend COVID19 van 1% naar 0.25%. En dat laatste scenario is bij SARS-CoV-2 veel waarschijnlijker dan het eerste, en dus verdient de absolute risicovermindering wel degelijk een prominente plaats in de resultatensectie. Maar dat zou bij het uitdragen van de resultaten veel minder indruk maken en daarom liet Pfizer de absolute risicoreductie liever weg uit de publicatie. Poetsen doet het zilver glimmen, maar niet het schroot.

Wellicht nog de meest belangwekkende bijdrage schreef Peter Doshi op 4 januari 2021, enkele weken nadat ik mijn blog schreef. De meeste punten van kritiek van Doshi had ik in mijn blog al benoemd, maar één belangrijk punt niet. Doshi vestigde opnieuw de aandacht op de in absolute zin lage aantallen waarop de conclusie over de werkzaamheid van de vaccins was gebaseerd. Maar hij relateerde dit aan het totaal aantal mensen met griepachtige klachten in beide groepen. In beide groepen was dat aantal mensen 20x zo groot als het aantal mensen bij wie de diagnose COVID19 werd gesteld. In de studie werden deze mensen veronachtzaamd en werd qua effectiviteit alleen gekeken naar mensen met griepachtige klachten in combinatie met een positieve testuitslag op SARS-CoV-2. Doshi beargumenteert dat die vergelijking mank gaat. Hij stelt dat het waarschijnlijk beter is om het effect van vaccinatie op het totaal aantal mensen met griepachtige klachten in beide groepen te vergelijken, en niet alleen bij de mensen met een positieve testuitslag op SARS-CoV-2. Als hij dan de effectiviteit van vaccinatie in de gehele groep met griepachtige klachten berekent, komt hij uit op een relatieve risicoreductie van 19%, en als alleen de mensen worden meegenomen die griepachtige klachten ontwikkelden minstens zeven dagen na de tweede dosis, is de risicoreductie volgens deze berekening 29%. Die getallen staan in schril contrast met de door de fabrikanten berekende relatieve risicoreductie van 95%.

Wat Peter Doshi schrijft is wellicht niet meteen intuïtief te begrijpen. Het gaat toch om het effect van vaccinatie op griepachtige klachten ten gevolge van COVID19? En niet op het effect van vaccinatie tegen COVID19 op griepklachten ten gevolge van andere aandoeningen? Dat lijkt misschien zo, maar dat is het niet. Dat vraagt om uitleg.

Wat Doshi bedoelt in zijn stuk is in essentie het verschil tussen wat bij wetenschappelijk onderzoek naar de effectiviteit van een nieuw medicijn enerzijds de ‘per-protocol’ analyse genoemd wordt en anderzijds het ‘intention to treat’ analyse. Een per-protocol analyse wil zeggen dat men twee (of meer) groepen met elkaar vergelijkt die daadwerkelijk het medicijn hebben ontvangen, of de behandeling ondergaan waarvan men de effectiviteit en veiligheid wil weten. In principe wordt op deze manier het zuivere effect van de behandeling gemeten. Hoewel dit een valide methode is, wil men ook graag weten hoe de behandeling in de praktijk uitpakt. Daarom is er ook een intention to treat analyse: die analyse vergelijkt de twee groepen mensen zoals die, voor de start van de studie, ingedeeld werden in de actieve behandelgroep en in de placebogroep, ongeacht of die de onderzochte behandeling nu wél of niét ondergingen. Als voorbeeld noem ik onderzoek naar de waarde van een chirurgische behandeling. Het zou kunnen dat in de interventiegroep (de groep die de chirurgische behandeling zou ondergaan) mensen zitten die alsnog niet in aanmerking komen voor de behandeling, bijvoorbeeld omdat ze te zwak zijn om een operatie te ondergaan. Anderzijds kan het zijn dat mensen in de controlegroep wel de behandeling ondergingen, omdat de situatie om wat voor reden dan ook daarom vroeg. Ook kan het zijn dat mensen overlijden voordat ze überhaupt de kans hadden om de behandeling te ondergaan. De intention to treat analyse meet dus niet alleen het effect van de behandeling zelf, maar meet het effect van de behandeling in combinatie met de effecten van allerlei factoren die in de praktijk een rol spelen. Die intention to treat analyse benadert de ‘echte wereld’ daarom meer dan de per-protocol analyse.

Aan de hand van een voorbeeld ad absurdum laat ik zien wat het verschil is tussen beide analyses. Stel dat men het effect van operatie bij een ontstoken appendix (blindedarm) wil meten. Volgens de per-protocol analyse begint de studieperiode op de dag dat de kinderen geopereerd worden. Een maand later telt men het aantal kinderen dat overleden is. Beide groepen zitten honderd kinderen. Het blijkt dat in de groep die geopereerd werd er geen enkel kind overlijdt, maar in de groep kinderen die niet geopereerd werd overlijden er vijftig. Dan is het effect dus dat de sterfte aan een blindedarmontsteking in absolute zin met 50% is gedaald, namelijk van 50% naar nul.

Stel nu dat de intention to treat analyse begint op het moment dat de diagnose appendicitis gesteld wordt. Als de dag van de diagnose appendicitis dezelfde dag is dat de operatie wordt uitgevoerd, is het de verwachting dat de resultaten van de per-protocol analyse niet veel afwijken van die van de intention to treat analyse. Maar stel nu dat die kinderen niet meteen geopereerd kunnen worden, maar drie weken moeten wachten op de operatie. In beide groepen zitten opnieuw honderd kinderen. In die drie weken dat ze moeten wachten op de operatie, gaan zowel in de groep die geopereerd zou worden, als in de groep die niet geopereerd zou worden 90 kinderen dood. Dan worden de overblijvende kinderen alsnog geopereerd. Van de tien kinderen die geopereerd worden overlijdt er geen, en van de tien kinderen die niet geopereerd zouden worden, overlijden er alsnog vijf. Als men dan een per-protocol analyse uitvoert en het effect van opereren vergelijkt met niet-opereren, en het effect meet vanaf het moment van de operatie, is de verlaging van de sterfte in absolute zin nog steeds 50%. Maar als men vervolgens kijkt naar de situatie in de werkelijkheid volgens een intention to treat analyse, is het werkelijke effect slechts een vermindering van de sterfte van ongeveer 5% (van 95% naar 90%). Dit absurde voorbeeld laat zien hoe enorm het verschil kan zijn in het meten van een effect van een behandeling voor een per- protocol analyse en een intention to treat analyse.

Waarom is dat nu zo belangrijk? In deze studie naar de effectiviteit van het Pfizer/BioNTech vaccin wordt in essentie een per-protocol analyse uitgevoerd: de mensen die wel gevaccineerd waren, worden vergeleken met degenen die niet gevaccineerd worden, maar alleen als deze een positieve testuitslag hebben. De analyse kijkt dan ook alleen naar het effect van vaccinatie op griepachtige klachten die het gevolg zijn van COVID19, en de uitkomst zegt niets over de totale vermindering van die klachten door vaccinatie. En als milde tot matige griepachtige klachten de uitkomstmaat is, zou het effect van vaccinatie op de hele groep met deze griepachtige klachten gemeten moeten worden, en zou bezien moeten worden in hoeverre vaccinatie het aantal mensen met griepachtige klachten vermindert in vergelijking met de ongevaccineerde mensen.

Want dat is de verraderlijke adder onder het lange gras. Want stel dat de groep gevaccineerde mensen, om wat voor reden dan ook, in totaal meer griepklachten door andere virusinfecties zoud krijgen na vaccinatie – bijvoorbeeld omdat vaccinatie een (tijdelijke) onderdrukking van het immuunsysteem geeft, en de gevaccineerden (tijdelijk) meer gevoelig zou maken voor andere infecties – en men kijkt alleen naar het aantal mensen bij wie de diagnose COVID19 gesteld wordt, wordt het effect van vaccinatie bij een per protocol analyse overschat. Met andere woorden: als vaccinatie er enerzijds voor zorgt dat er minder mensen een milde tot matige COVID19 doormaken, maar er anderzijds toe leidt dat de gevaccineerde mensen vaker milde tot matige griep krijgen op basis van een andere (virus)infectie, is het netto-effect van vaccinatie minder groot dan wanneer alleen het effect van vaccinatie op het aantal mensen met COVID19 wordt gemeten. Ter vergelijking: als men wel sterfte als uitkomstmaat had gekozen, zou men niet alleen het effect van vaccinatie op de sterfte meten bij gevaccineerden en ongevaccineerden die COVID19 ontwikkelden, maar zou men vooral kijken naar het verschil in sterfte tussen de totale groep gevaccineerden en de totale groep ongevaccineerden. Want naar analogie van het eerdere voorbeeld: als vaccinatie zelf verantwoordelijk zou zijn voor een toename van sterfte, en men zou alleen naar de vermindering van de sterfte door COVID19 kijken, dan wordt het effect van vaccinatie overschat. Het gaat om de totale sterfte in de gevaccineerde groep en niet alleen om de sterfte veroorzaakt door COVID19. Dat is het verschil tussen de ziekte-specifieke sterfte en de totale sterfte. En dat is ook het gelijk van Peter Doshi, iets dat blijkbaar maar door weinig mensen wordt begrepen.

Ik hoop met deze uitgebreide beschouwing te laten zien hoe complex wetenschappelijk onderzoek in de biomedische wetenschappen is. En ik wil laten zien dat er heel veel meer achter de gepresenteerde data zit dan wat er in een studie te lezen valt. Daarvoor moet men duiken in de protocollen en addenda van een artikel en dat kost over het algemeen (te) veel tijd. Daarom is het zo belangrijk dat mensen als Peter Doshi (en voor hem Richard Smith) een publicatie tot in de krochten van de studie afstoffen, zodat men goed zicht krijgt op wat een studie ons vertelt, en vooral wat een studie ons niét vertelt. En daaruit volgt de conclusie automatisch: er staan Big Pharma vrijwel oneindige middelen ter beschikking, zowel financieel als medisch-inhoudelijk, om datgene te laten zien wat ze wil laten zien, en om buiten ons gezichtsveld te houden wat zij buiten ons gezichtsveld wil houden. Dat maakt hen de marskramers in de geneeskunde. Wat men van hen koopt kan van goede kwaliteit zijn, maar als dit niet zo blijkt te zijn, is de marskramer al vertrokken, op weg naar de volgende goudmijn.

[1] Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N Engl J Med 2020; 383:2603-2615
[2] Industry Funding of Clinical Trials: Benefit or Bias? JAMA. 2003;290(1):113-114.
[3] Ioannidis JPA (2005) Why Most Published Research Findings Are False. PLoS Med 2(8): e124. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.0020124
[4] Origins of an Epidemic: Purdue Pharma Knew Its Opioids Were Widely Abused. The New York Times; May 29, 2018.
[5] Justice Department Announces Largest Health Care Fraud Settlement in Its History. The United States of Departement of Justice. Wednesday, September 2, 2009.
[6] Pfizer revenue and profits soar on its Covid vaccine business. CNN Business; November 2, 2021
[7] External validity of randomised controlled trials: “to whom do the results of this trial apply?” Lancet 2005 Jan 1-7;365(9453):82-93
[8] Bajgain KT, Badal S, Bajgain BB, Santana MJ. Prevalence of comorbidities among individuals with COVID-19: A rapid review of current literature. Am J Infect Control. 2021 Feb;49(2):238-246. Epub 2020 Jul 10.
[9] Shi C, Wang L, Ye J, Gu Z, Wang S, Xia J, Xie Y, Li Q, Xu R, Lin N. Predictors of mortality in patients with coronavirus disease 2019: a systematic review and meta-analysis. BMC Infect Dis. 2021 Jul 8;21(1):663.
[10] Levin, A.T., Hanage, W.P., Owusu-Boaitey, N. et al. Assessing the age specificity of infection fatality rates for COVID-19: systematic review, meta-analysis, and public policy implications. Eur J Epidemiol 35, 1123–1138 (2020)
[11] Rahman H, Carter I, Basile K, et al. Interpret with caution: An evaluation of the commercial AusDiagnostics versus in-house developed assays for the detection of SARS-CoV-2 virus. Journal of Clinical Virology. 2020;127:104374.
[12] Dosing error turns into lucky punch for AstraZeneca and Oxford. Reuters Healthcare & Pharma. September 9, 2020.
[13] Trogen B, Oshinsky D, Caplan A. Adverse Consequences of Rushing a SARS-CoV-2 Vaccine: Implications for Public Trust. JAMA. 2020;323(24):2460–2461.
[14] Will covid-19 vaccines save lives? Current trials aren’t designed to tell us. BMJ 2020;371:m4037.
[15] Pfizer and Moderna’s “95% effective” vaccines – let’s be cautious and first see the full data The BMJ Opinion, November 26, 2020.